|
| |
(11) | 014959 (13) B3 |
    Разделы: C  |
(21) | 200900065 |
(22) | 2007.06.26 |
(51) | C07D 213/36 (2006.01)
C07D 243/08 (2006.01)
C07D 295/14 (2006.01)
C07D 333/20 (2006.01)
A61P 25/18 (2006.01)
A61K 31/495 (2006.01)
C07D 241/04 (2006.01) |
(31) | 60/816,936; 60/850,027 |
(32) | 2006.06.28; 2006.10.06 |
(33) | US |
(43) | 2009.06.30 |
(86) | PCT/US2007/014842 |
(87) | WO 2008/002583 2008.01.03 |
(71) | (73) АМГЕН ИНК. (US) |
(72) | Хичкок Стивен, Эмагадзи Альберт, Цян Вэньюань, Ся Сяоян, Хэррид Скотт С. (US) |
(74) | Дементьев В.Н. (RU) |
(54) | ИНГИБИТОРЫ ГЛИЦИНОВОГО ПЕРЕНОСЧИКА-1 |
(57) 1. Соединение формулы (I)
где n обозначает число 1 или 2;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода или (C1-C6)алкила;
R3 и R5 независимо обозначают водород;
R4 обозначает водород или (C1-C6)алкил и
Ar1 обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или (С3-С10)циклоалкил, где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен Rg, где Rg выбран из (С1-С6)алкила, галогена, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио, циано или -CºC-R6, где R6 обозначает (С6-С10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;
Ar2 обозначает (С6-С10)-членный арил, необязательно замещенный Rh, где Rh обозначает галоген, гало(С1-С6)алкил; (С6-С10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; где (С6-С10)-членный арил в качестве Rh необязательно замещен Rj, где Rj выбран из (С1-С6)алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль при условии, что соединение формулы (I) не является 2-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)уксусной кислотой, 2-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислотой.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что n равен 1;
Ar1 обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или (С3-С10)циклоалкил, где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен Rg, где Rg выбран из (С1-С6)алкила, галогена, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, (С1-С6)алкилтио или циано;
Ar2 обозначает (С6-С10)арил, необязательно замещенный Rh, где Rh обозначает галоген, гало(C1-C6)алкил; (С6-С10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; где (С6-С10)-членный арил в качестве Rh необязательно замещен Rj, где Rj обозначает (C1-C6)алкил.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 и R2 обозначают водород.
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 обозначает водород и R2 обозначает (C1-С6)алкил.
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1, R2 и R4 обозначают водород; Ar1 обозначает фенил, возможно замещенный Rg; Ar2 обозначает фенил, возможно замещенный Rh.
6. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1, R2 и R4 обозначают водород или (C1-С6)алкил; Ar1 обозначает фенил, возможно замещенный Rg, и Ar2 обозначает фенил, возможно замещенный Rh, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R4 не является водородом.
7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 и R4 обозначают водород, R2 обозначает (C1-C6)алкил; Ar1 обозначает фенил, возможно замещенный Rg, и Ar2 обозначает фенил, возможно замещенный Rh.
8. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1, R2 и R4 обозначают водород; Ar1 обозначает (С3-С10)циклоалкил и Ar2 обозначает фенил, возможно замещенный Rh.
9. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1, R2 и R4 обозначают водород или (C1-С6)алкил, Ar1 обозначает (С3-С10)циклоалкил и Ar2 обозначает фенил, возможно замещенный Rh, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R4 не является водородом.
10. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 и R4 обозначают водород, R2 обозначает (C1-C6)алкил, Ar1 обозначает (С3-С10)циклоалкил и Ar2 обозначает фенил, возможно замещенный Rh.
11. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1, R2 и R4 обозначают водород, Ar1 обозначает 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, и Ar2 обозначает фенил, возможно замещенный Rh.
12. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1, R2 и R4 обозначают водород, Ar1 обозначает 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, и Ar2 обозначает фенил, возможно замещенный Rh, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R4 не является водородом.
13. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1, R3, R4 и R5 обозначают водород, R2 обозначает алкил, Ar1 обозначает 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, и Ar2 обозначает фенил, возможно замещенный Rh.
14. Соединение по п.2, отличающееся тем, что имеет структуру
где R1 и R2 независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил;
Ar1 обозначает фенил, возможно замещенный Rg, где Rg выбран из (C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио, и
Ar2 обозначает фенил, возможно замещенный Rh, при условии, что Rh не обозначает галоген.
15. Соединение по п.2, отличающееся тем, что имеет структуру
где Rg обозначает (C1-C6)алкил, галоген, гало(C1-C6)алкил, гало(C1-C6)алкокси, присоединенные в третьем положении фенильного кольца, и стереохимия у *С является R-конфигурацией.
16. Соединение по п.2, отличающееся тем, что имеет структуру
где Rg обозначает (C1-C6)алкил, галоген, гало(С1-С6)алкил, гало(С1-С6)алкокси и
Rh обозначает галоген, гало(С1-С6)алкил.
17. Соединение по п.2, отличающееся тем, что имеет структуру
где R1 обозначает водород или метил и Rh обозначает 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или фенил, который необязательно замещен алкилом, и Rg обозначает циано, галоген, гало(C1-C6)алкил.
18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что Rg находится в третьем положении фенильного кольца и стереохимия у *С является R-конфигурацией.
19. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 и R4 обозначают водород, R2 обозначает водород или метил и Ar1 обозначает фенил, возможно замещенный Rg, который может быть выбран из метила, фтора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, и Ar2 обозначает фенил, возможно замещенный Rh, где Rh обозначает фтор или трифторметил.
20. Соединение, выбранное из следующей группы:
21. Соединение, выбранное из
(R)-2-(4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты;
(R)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорида;
2-(R)-2-метил-4-((R)-(фенил-(м-толил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты и
2-((R)-4-(циклопропил(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорида.
22. Соединение, представляющее собой 2-((R)-4-(циклопропил-(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид.
23. Соединение, представляющее собой (R)-2-(4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
24. Соединение, представляющее собой (R)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
25. Соединение, представляющее собой 2-((R)-2-метил-4-((R)-фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
26. Соединение формулы
или его соль.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-25 или смесь соединения по любому из пп.1-25 и его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.
28. Способ лечения заболевания, излечиваемого путем ингибирования рецептора GlyT-1, при этом способ включает введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)
где n обозначает число 1 или 2;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода или (C1-C6)алкила;
R3 и R5 независимо обозначают водород;
R4 обозначает водород или (C1-C6)алкил и
Ar1 обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или (С3-С10)циклоалкил, где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен Rg, где Rg выбран из (C1-C6)алкила, галогена, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио, циано или -CºC-R6 (где R6 обозначает (С6-С10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S); и
Ar2 обозначает (С6-С10)-членный арил, необязательно замещенный Rh, где Rh обозначает галоген, гало(C1-C6)алкил; (С6-С10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, где (С6-С10)-членный арил в качестве Rh необязательно замещен Rj, где Rj выбран из (С1-С6)алкила;
или его фармацевтически приемлемую соль, или смесь соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.
29. Способ лечения болезни, излечиваемой путем ингибирования рецептора GlyT1 у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп.2-25 или смесь соединения по любому из пп.2-25 и его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.
30. Способ по п.28 или 29, отличающийся тем, что болезнь представляет собой шизофрению.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что болезнь представляет собой нарушение познавательных функций, связанное с шизофренией.
32. Способ по любому из пп.29-31, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию вводят в комбинации с нейролептическим агентом.
33. Способ получения соединения формулы (I)
где n обозначает число 1 или 2;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода или (C1-C6)алкила;
R3 и R5 независимо обозначают водород;
R4 обозначает водород или (C1-C6)алкил и
Ar1 обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или (C3-C10)циклоалкил; где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен Rg, где Rg выбран из (С1-С6)алкила, галогена, гало(С1-С6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио, циано или -CºC-R6 (где R6 обозначает (С6-С10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S);
Ar2 обозначает (С6-С10)-членный арил, необязательно замещенный Rh, где Rh обозначает галоген, гало(С1-С6)алкил; (С6-С10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, где (С6-С10)-членный арил в качестве Rh необязательно замещен Rj, где Rj выбран из (С1-С6)алкила, включающий:
(а) гидролиз эфирной группы в соединении формулы
где R обозначает алкил и R1, R2, R3, R4, R5, Ar1 и Ar2 указаны выше, в условиях реакции кислого или щелочного гидролиза;
(б) возможную модификацию любой из групп R1, R2, R3, R4, R5, Ar1 и Ar2 с целью получения соединения формулы (I);
(в) возможное получение соли присоединения кислоты соединения формулы (I), полученной на стадии (а) и/или на стадии (б) выше;
(г) возможное разделение стереоизомеров соединения формулы (I), полученного на стадии (а), (б) и/или на стадии (в) выше;
при условии, что когда (i) R1, R2, R3, R4 и R5 обозначают водород и Ar1 обозначает фенил, тогда Ar2 не является фенилом или 4-хлорфенилом.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что у соединения формулы (I) R1 и R2 независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил и R4 обозначает водород.
35. Способ по п.33, отличающийся тем, что у соединения формулы (I) R1 и R2 независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил и R4 обозначает водород и стереохимия у атома углерода с заместителями R3, Ar1 и Ar2 является R-конфигурацией.
36. Способ по п.33, отличающийся тем, что у соединения формулы (I) R1 обозначает водород; R2 обозначает водород или метил, где метил находится во втором положении пиперазинового кольца и к атому азота пиперазинового кольца присоединена группа -СН2СО2Н в первом положении; Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает фенил, замещенный Rh, где Rh обозначает трифторметил, который присоединен в третьем положении фенильного кольца, кольцевой атом которого в первом положении присоединен к -CR3 и стереохимия атома углерода с заместителями R3, Ar1 и Ar2 является R-конфигурацией.
37. Применение соединения формулы (I)
где n обозначает число 1 или 2;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода или (C1-C6)алкила;
R3 и R5 независимо обозначают водород;
R4 обозначает водород или (C1-C6)алкил и
Ar1 обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или (С3-С10)циклоалкил, где (C6-C10)-членный арил необязательно замещен Rg, где Rg выбран из (С1-С6)алкила, галогена, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио, циано или -CºC-R6 (где R6 обозначает (С6-С10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S);
Ar2 обозначает (С6-С10)-членный арил, необязательно замещенный Rh, где Rh обозначает галоген, гало(С1-С6)алкил, (С6-С10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, где (С6-С10)-членный арил в качестве Rh необязательно замещен Rj, где Rj выбран из (C1-С6)алкила;
или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого эксципиента для получения фармацевтической композиции для лечения в комбинации с нейролептическим агентом заболевания, излечиваемого путем ингибирования рецептора GlyT-1.
38. Применение по п.37, отличающееся тем, что у соединения формулы (I)
n равен 1;
Ar1 обозначает (С6-С10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или (С3-С10)циклоалкил, где (С6-С10)-членный арил необязательно замещен Rg, где Rg выбран из (C1-C6)алкила, галогена, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио или циано; и
Ar2 обозначает (С6-С10)-членный арил, необязательно замещенный Rh, где Rh обозначает галоген, гало(С1-С6)алкил; (С6-С10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; где (C6-С10)-членный арил в качестве Rh необязательно замещен Rj, где Rj обозначает (C1-С6)алкил,
причем заболеванием является шизофрения, нарушение познавательных функций, связанное с шизофренией, тревога или депрессия.
39. Применение по п.37, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру
(а) где Rg обозначает (С1-С6)алкил, галоген, гало(С1-С6)алкил, гало(С1-С6)алкокси, присоединенные в третьем положении фенильного кольца, и стереохимия у *С является R-конфигурацией.
40. Применение по п.37, отличающееся тем, что соединение формулы (I) имеет структуру
где Rg обозначает (С1-С6)алкил, галоген, гало(C1-C6)алкил, гало(С1-С6)алкокси и
Rh обозначает галоген, гало(C1-C6)алкил.
41. Применение по п.37, отличающееся тем, что соединение выбрано из следующей группы:
или их фармацевтически приемлемые соли.
42. Применение по п.37, отличающееся тем, что соединение представляет собой (R)-2-(4-(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
43. Применение по п.37, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-((R)-4-(циклопропил-(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид или его фармацевтически приемлемую соль.
44. Применение по п.37, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-((R)-2-метил-4-((R)-фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
45. Применение по п.37, отличающееся тем, что заболевание представляет собой шизофрению или нарушение познавательных функций, связанное с шизофренией.
46. Применение по любому из пп.37, 41-44, отличающееся тем, что нейролептический агент представляет собой ацетофеназин, алентемол, арипипразол, амисульприд, хлорпромазин, хлорпротиксен, клозапин, диазепам, флуфеназин, галоперидол, локсапин, месоридазин, молиндолон, оланзапин, перфеназин, пимозид, кветиапин, рисперидон, сулпирид, тетрабеназин, тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин или зипрасидон, а заболевание представляет собой шизофрению или нарушение познавательных функций, связанное с шизофренией.
47. Применение соединения по любому из пп.2-25 для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания, излечиваемого путем ингибирования рецептора GlyT-1, выбранного из шизофрении, нарушения познавательных функций, связанного с шизофренией, тревоги или депрессии.
|