(11)	026939 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201491013
(22)	2012.11.23
(51)	A61K 31/4965 (2006.01)
(31)	61/563,466
(32)	2011.11.23
(33)	US
(43)	2014.10.30
(86)	PCT/US2012/066468
(87)	WO 2013/078466 2013.05.30
(71)	(73) ПОРТОЛА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)	Сун Юнхун, Сюй Цин, Цзя Чжаохун Цз., Кейн Брайан, Бауэр Шон М., Пандей Анджали (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПИРАЗИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ

(57) 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где X представляет собой Н или галоген;

V выбран из группы состоящей из:

a) гетероарила, необязательно замещенного одной-пятью группами R^1a;

b) С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного одной-пятью группами R^1a;

R^1a независимо выбран из группы, состоящей из С_1-8алкила, С_2-8алкенила, С_2-8алкинила, С_3-8циклоалкилС_1-8ал­килена, С_1-8алкокси, С_3-8циклоалкокси, гидроксиС_1-8алкилена, С_1-8алкоксиалкилена, галогенС_1-8алкилена, галогенС_1-8алкокси, амино, гидроксила, C_1-8алкиламино, диС_1-8алкиламино, C_1-8алкилтио, оксо, галогена, циано, галогенС_1-8алкиламинокарбонила, С_1-8алкиламинокарбонила, диС_1-8алкиламинокарбонила, аминокар­бонила, гетероциклилкарбонила, С_1-8алкилкарбониламино, C_1-8алкилсульфонила, аминосульфонила, С_3-8цик­лоалкила, C_1-8алкилкарбонилпиперидинила, гетероциклила, фенила, гетероарила, гетероарилсульфинила; арилС_1-8алкилена, аминоС_1-8алкилена, аминоС_3-8циклоалкила и гетероциклилС_1-8алкилена;

R^1d выбран из группы, состоящей из водорода, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкилС_1-8алкилена, С_1-8алкила, ари­ла, C_1-8алкоксиС_1-8алкилена, галогенС_1-8алкила, С_1-8алкилсульфинилС_1-8алкилена, С_1-8алкилсульфонилС_1-8ал­килена, арилС_1-8алкилена, гетероарила и гетероарилС_1-8алкилена, где R^1d необязательно замещен одной-пятью группами, независимо выбранными из галогена, С_1-8алкила, амино, С_1-8алкокси, С_1-8алкилтио и гидроксила;

R^1e представляет собой водород или вместе с R^1d и атомом углерода, с которым они связаны, образует С_3-8цикло­алкильное кольцо;

где каждый гетероарил содержит 2-10 атомов углерода и до пяти гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, каждый арил содержит 6-14 атомов углерода и каждый гетероциклил содержит 2-10 атомов углерода и до пяти гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой водород.

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1e представляет собой водород.

4. Соединение по пп.1-3, его фармацевтически приемлемая соль, где R^1d выбран из группы, состоящей из водорода, изопропила, втор-бутила, трет-бутила, метила, этила, CF₃CH₂-, CHF₂CH₂-, метоксиметилена, метилсульфинилэтилена и метилсульфонилэтилена.

5. Соединение по пп.1-3, его фармацевтически приемлемая соль, где R^1d представляет собой С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкилС_1-8алкилен, арил, арилС_1-8алкилен или гетероарилС_1-8алкилен, каждый из которых необязательно замещен одной-пятью группами, независимо выбранными из галогена, С_1-6алкила и амино.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1d выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклопропилметилена, фенила и бензила.

7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a представляет собой С_1-8алкил.

8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где V представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одной-пятью группами R^1a.

9. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где V представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одной-пятью группами R^1a.

10. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из группы, состоящей из

каждая из которых необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-8алкила, С_3-8циклоалкилС_1-8алкила, С_1-8алкокси, С_3-8циклоалкокси, гидроксиС_1-8ал­кила, С_1-8алкоксиалкила, галогенС_1-8алкила, галогенС_1-8алкокси, амино, С_1-8алкиламино, диС_1-8алкиламино, оксо, галогена, галогенС_1-8алкиламинокарбонила, C_1-8алкиламинокарбонила, диС_1-8алкиламинокарбонила, аминокарбонила, гетероциклилкарбонила, С_1-8алкилкарбониламино, C_1-8алкилсульфонила, аминосуль­фонила, С_3-8циклоалкила, C_1-8алкилкарбонилпиперидинила, морфолинила, фенила, пиридила и пиримидила.

11. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из группы, состоящей из

каждая из которых необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-8алкила, С_3-8циклоалкилС_1-8алкила, С_1-8алкокси, С_3-8циклоалкокси, гидроксиС_1-8ал­кила, С_1-8алкоксиалкила, галогенС_1-8алкила, галогенС_1-8алкокси, амино, С_1-8алкиламино, диС_1-8алкиламино, оксо, галогена, галогенС_1-8алкиламинокарбонила, C_1-8алкиламинокарбонила, диС_1-8алкиламинокарбонила, аминокарбонила, гетероциклилкарбонила, С_1-8алкилкарбониламино, С_1-8алкилсульфонила, аминосуль­фонила, С_3-8циклоалкила, C_1-8алкилкарбонилпиперидинила, морфолинила, фенила, пиридила и пиримидила.

12. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из группы, состоящей из

каждая из которых необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-8алкила, С_3-8циклоалкилС_1-8алкила, С_1-8алкокси, С_3-8циклоалкокси, гидроксиС_1-8ал­кила, С_1-8алкоксиалкила, галогенС_1-8алкила, галогенС_1-8алкокси, амино, С_1-8алкиламино, диС_1-8алкиламино, оксо, галогена, галогенС_1-8алкиламинокарбонила, C_1-8алкиламинокарбонила, диС_1-8алкиламинокарбонила, аминокарбонила, гетероциклилкарбонила, С_1-8алкилкарбониламино, С_1-8алкилсульфонила, аминосульфо­нила, С_3-8циклоалкила, С_1-8алкилкарбонилпиперидинила, морфолинила, фенила, пиридила и пиримидила.

13. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

14. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

15. Соединение, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.15, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Фармацевтическая композиция для ингибирования тирозиновой киназы селезенки, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из предшествующих пунктов в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

18. Способ ингибирования тирозиновой киназы селезенки (Syk) или пути сигнальной трансдукции, опосредованного, по меньшей мере частично, киназной активностью Syk, включающий приведение в контакт клетки с соединением или его фармацевтически приемлемой солью по любому из пп.1-16.

19. Способ лечения состояния или расстройства, опосредованного, по меньшей мере частично, киназной активностью Syk, у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции по п.17.

20. Способ по п.19, где состояние или расстройство выбрано из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, воспалительного заболевания, серповидно-клеточного заболевания, аутоиммунных заболеваний и клеточно-пролиферативных расстройств.

21. Набор, включающий композицию по п.17, упаковку и инструкции по применению.