| |
(11) | 026964 (13) B1 |
Разделы: A B C D E F G H |
(21) | 201390612 |
(22) | 2011.11.23 |
(51) | A61K 38/08 (2006.01) |
(31) | 61/417,126; 61/563,469 |
(32) | 2010.11.24; 2011.11.23 |
(33) | US |
(43) | 2014.08.29 |
(86) | PCT/US2011/062139 |
(87) | WO 2012/074883 2012.06.07 |
(71) | (73) ДЬЮРЕКТ КОРПОРЕЙШН (US) |
(72) | Ван Оусдол Уильям У., Юм Су ил, Тювес Феликс, Секар Майкл, Гибсон Джон, Бранем Кит, Су Хую-Чин (US) |
(74) | Поликарпов А.В. (RU) |
(54) | БИОРАЗЛАГАЕМАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА (ВАРИАНТЫ) |
(57) 1. Композиция для доставки лекарственного средства, содержащая
носитель, включающий
биоразлагаемый полимер в количестве от 5 до 25% от массы носителя, причем биоразлагаемый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из полилактидов, полигликолидов, поликапролактонов и их сополимеров и терполимеров, и
гидрофобный растворитель в количестве от 95 до 75% от массы носителя, причем гидрофобный растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из бензилового спирта, метилбензоата, этилбензоата, н-пропилбензоата, изопропилбензоата, бутилбензоата, изобутилбензоата, втор-бутилбензоата, трет-бутилбензоата, изоамилбензоата или бензилбензоата; и
комплекс, диспергированный в носителе, с растворимостью в носителе менее чем 1 мг/мл при 25°С, при этом комплекс содержит активный агент, представляющий белок, пептид, нуклеиновую кислоту или низкомолекулярное соединение с молекулярной массой ниже или равной 800 Да, и противоион белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения,
причем композиция характеризуется вязкостью при нулевом сдвиге менее чем 1,2 Па×с (1200 сантипуаз) при 25°С и не является эмульсией.
2. Композиция для доставки лекарственного средства, содержащая
носитель, включающий
биоразлагаемый полимер в количестве от 5 до 25% от массы носителя, причем биоразлагаемый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из полилактидов, полигликолидов, поликапролактонов и их сополимеров и терполимеров, и
гидрофобный растворитель в количестве от 95 до 75% от массы носителя, причем гидрофобный растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из бензилового спирта, метилбензоата, этилбензоата, н-пропилбензоата, изопропилбензоата, бутилбензоата, изобутилбензоата, втор-бутилбензоата, трет-бутилбензоата, изоамилбензоата или бензилбензоата; и
комплекс, диспергированный в носителе, с растворимостью в носителе менее чем 1 мг/мл при 25°С, при этом упомянутый комплекс содержит активный агент, представляющий белок, пептид, нуклеиновую кислоту или низкомолекулярное соединение с молекулярной массой ниже или равной 800 Да, и противоион белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения,
причем если 0,8 мл композиции помещают в шприц 1 мл при 25°С, на который надета 12,7-миллиметровая (0,5-дюймовая) игла калибра 21, и прикладывают силу в 44,48 Н (10 фунтов), то по меньшей мере 0,5 мл композиции выдавливается из шприца менее чем за 10 с,
и композиция не является эмульсией.
3. Композиция для доставки лекарственного средства, содержащая
носитель, включающий
биоразлагаемый полимер в количестве от 5 до 25% от массы носителя, причем биоразлагаемый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из полилактидов, полигликолидов, поликапролактонов и их сополимеров и терполимеров, и
единственный гидрофобный растворитель в количестве от 95 до 75% от массы носителя, причем гидрофобный растворитель выбран из бензилового спирта, метилбензоата, этилбензоата, н-пропилбензоата, изопропилбензоата, бутилбензоата, изобутилбензоата, втор-бутилбензоата, трет-бутилбензоата, изоамилбензоата или бензилбензоата; и
комплекс, диспергированный в носителе, с растворимостью в носителе менее чем 1 мг/мл при 25°С, при этом комплекс содержит активный агент, представляющий белок, пептид, нуклеиновую кислоту или низкомолекулярное соединение с молекулярной массой 800 Да, и противоион белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения,
причем композиция характеризуется вязкостью при нулевом сдвиге менее чем 1,2 Па×с (1200 сантипуаз) при 25°С и не является эмульсией.
4. Инъекционная депо-композиция, содержащая
однофазный носитель, включающий
биоразлагаемый полимер в количестве от 5 до 25% от массы носителя, причем биоразлагаемый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из полилактидов, полигликолидов, поликапролактонов и их сополимеров и терполимеров, и
гидрофобный растворитель в количестве от 95 до 75% от массы носителя, причем гидрофобный растворитель включает по меньшей мере один растворитель, выбранный из бензилового спирта, метилбензоата, этилбензоата, н-пропилбензоата, изопропилбензоата, бутилбензоата, изобутилбензоата, втор-бутилбензоата, трет-бутилбензоата, изоамилбензоата или бензилбензоата; и
комплекс, диспергированный в носителе, при этом по меньшей мере 99 мас.% комплекса нерастворимо в носителе при 25°С, при этом комплекс содержит активный агент, представляющий белок, пептид, нуклеиновую кислоту или низкомолекулярное соединение с молекулярной массой ниже или равной 800 Да, и противоион белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения,
причем инъекционная депо-композиция характеризуется вязкостью при нулевом сдвиге менее чем 1,2 Па×с (1200 сантипуаз) при 25°С и не является эмульсией.
5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что если 10 мг комплекса диспергируют и дают отстояться в 1 мл испытуемого раствора фосфатного солевого буфера с рН 7,4 при 37° С в течение 24 ч, то количество белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения, растворенного в растворе, ниже чем 60% от массы белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения в 10 мг комплекса.
6. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что композиция не является гелем.
7. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что соотношение G"/G' для композиции выше или равно 10.
8. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что биоразлагаемый полимер включает ионизируемую концевую группу и имеет среднюю молекулярную массу в интервале от 1000 до 20000 Да.
9. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что биоразлагаемый полимер представляет собой по меньшей мере один из полимеров молочной кислоты и сополимеров молочной и гликолевой кислот.
10. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что гидрофобный растворитель включает бензилбензоат.
11. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что дополнительно содержит бензиловый спирт.
12. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что дополнительно содержит этанол.
13. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что противоион представляет собой полимерный катионный комплексообразователь либо полимерный анионный комплексообразователь.
14. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что противоион включает по меньшей мере один противоион, выбранный из протамина, полилизина, полиаргинина, полимиксина, карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), полиаденозина и политимина.
15. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что комплекс находится в виде заряд-нейтрализованных частиц.
16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что противоион включает протамин.
17. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что противоион включает двухвалентный металл.
18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что двухвалентный металл выбран из Zn2+, Mg2+ и Ca2+.
19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что комплекс дополнительно включает протамин.
20. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что противоион включает протамин, причем молярное отношение белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения к протамину составляет от 1:0,1 до 1:0,5.
21. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что противоион включает цинк и протамин, причем молярное отношение белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения к цинку и протамину составляет 1:0,4-2:0,1-0,5.
22. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что среднее время удержания (СВУ) белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения in vivo больше, чем сумма СВУрастворителя + δСВУкомплекса + δСВУполимера, причем СВУрастворителя - СВУ для белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения только в гидрофобном растворителе, δСВУкомплекса -изменение СВУ, обусловленное комплексом в отсутствие полимера, а δСВУполимера - изменение СВУ, обусловленное полимером в отсутствие комплексообразования белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения.
23. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что СВУ белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения вплоть до 10 раз больше, чем сумма СВУрастворителя+ δСВУкомплекса + δСВУполимера.
24. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что образует поверхностный слой, окружающий жидкое ядро после введения в фосфатный солевой буфер при рН 7,4 и 37°С, где поверхностный слой имеет толщину менее 10 мкм.
25. Композиция по любому из пп.1, 2 или 4, отличающаяся тем, что носитель состоит из единственного гидрофобного растворителя, состоящего из бензилбензоата, а противоион включает протамин.
26. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что комплекс дополнительно включает цинк.
27. Способ введения активного агента, выбранного из белка, пептида, нуклеиновой кислоты или низкомолекулярного соединения, субъекту, включающий введение посредством инъекции композиции по любому из пп.1-4.
|