|
| |
(11) | 027034 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201590390 |
(22) | 2013.08.23 |
(51) | C07J 71/00 (2006.01)
A61K 31/58 (2006.01)
A61P 11/00 (2006.01) |
(31) | 12184286.8 |
(32) | 2012.09.13 |
(33) | EP |
(43) | 2015.08.31 |
(86) | PCT/EP2013/067509 |
(87) | WO 2014/040837 2014.03.20 |
(71) | (73) КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.П.А. (IT) |
(72) | Гидини Элеонора (IT) |
(74) | Поликарпов А.В. (RU) |
(54) | ИЗОКСАЗОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ |
(57) 1. Соединение общей формулы (I)
где R1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (C1-C16)алкила, линейного или разветвленного (C2-C18)алкенила, -OR6, арила, арил(C1-C16)алкила, -SR6, -N(R4)(R5), (C3-C8)циклоалкила, (C3-C8)гетероциклоалкила и гетероарила, где возможно один или более чем один атом водорода заменен на (C1-C6)алкил, и где R4 и R5 независимо выбраны из Н или линейного или разветвленного (C1-C6)алкила, и R6 представляет собой линейный или разветвленный (C1-C16)алкил;
R2 представляет собой арил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена,
где указанный арил означает циклическую ароматическую систему, имеющую от 6 до 20 кольцевых атомов,
указанный гетероарил означает циклическую ароматическую систему, имеющую от 5 до 20 кольцевых атомов, в которой по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу, выбранную из N, NH, S или О,
указанный (C3-C8)гетероциклоалкил означает (C3-C8)циклоалкил, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом или гетероароматической группой, выбранной из N, NH, S или О;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где стереогенные атомы углерода обладают стереохимией, показанной в общей формуле (I')
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где R1 выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, этила, квиндецила, бутила, гексила, гептадеценила, метокси, метилсульфанила, изобутила, изопентила, трет-бутила, метиламино, диметиламино, фенила, циклопропила, циклопентила, метилпропанокси, бензила, пиридила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиазолидинила и фурила; и R2 представляет собой парахлорфенил; и его фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение по любому из пп.1-3, представляющее собой
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир изомасляной кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир пропионовой кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10a,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир пальмитиновой кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир октадец-9-еновой кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир валериановой кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир уксусной кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир бензойной кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир)метилкарбоната (метилформиата);
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир S-метилкарбонотиоата (или S-метилметантиоата);
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир 3-метилмасляной кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир триметилуксусной кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир 2-фенилуксусной кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир фуран-2-карбоновой кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир циклопентан-карбоновой кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир циклопропан-карбоновой кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир изоникотиновой кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир изобутилметилкарбоната;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир)гексилкарбоната;
диметил-2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтилкарбамат;
метил-2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтилкарбамат;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10a,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-окс-этиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир пролина;
2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорфенил)-4b,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4b,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10b,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1-а]фенантрен-6b-ил]-2-оксоэтиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемые соли.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительными и противоаллергическими свойствами, содержащая соединение по любому из пп.1-4 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.
6. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительными и противоаллергическими свойствами.
7. Применение соединения по любому из пп.1-4 в предупреждении и/или лечении заболевания, в которое вовлечено уменьшение количества, активности и передвижения воспалительных клеток.
8. Применение соединения по любому из пп.1-4 в предупреждении и/или лечении респираторного заболевания.
9. Применение соединения по любому из пп.1-4 в предупреждении и/или лечении астмы и COPD (хронической обструктивной болезни легких).
10. Устройство, содержащее фармацевтическую композицию по п.5, которое представляет собой однодозовый или многодозовый сухой порошковый ингалятор, ингалятор отмеренной дозы или небулайзер "мягкого тумана".
|