(11)	027040 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201300005
(22)	2011.06.27
(51)	A61K 38/17 (2006.01) C07K 14/705 (2006.01)
(31)	1805/CHE/2010; 61/381,593
(32)	2010.06.25; 2010.09.10
(33)	IN; US
(43)	2014.03.31
(86)	PCT/IN2011/000426
(87)	WO 2011/161699 2011.12.29
(71)	(73) АУРИГЕН ДИСКАВЕРИ ТЕКНОЛОДЖИЗ ЛИМИТЕД (IN)
(72)	Сасикумар Роттайил Говиндан Наир, Рамачандра Муралидхара, Вадламани Суреш Кумар, Вемула Котесвара Рао, Сатйам Лина Кьяре, Суббарао Кришнапрасад, Шримали Раджив К., Кандепу Шриниваз (IN)
(74)	Тагбергенова М.М., Тагбергенова А.Т. (KZ)
(54)	МОДУЛИРУЮЩИЕ ИММУНОСУПРЕССИЮ СОЕДИНЕНИЯ

(57) 1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, которое включает по меньшей мере 5 аминокислот,

где А является последовательностью аминокислот, включающей от трех аминокислот до полной длины пептидной последовательности фрагментов эктодомена PD-1 млекопитающего, выбранных из петли FG, петли ВС, петли C-C', цепи С, от цепи С' до петли C'-C", или является Glu-Asp;

В является последовательностью аминокислот, включающей от трех аминокислот до полной длины пептидной последовательности фрагментов эктодомена PD-1 млекопитающего, выбранных из петли ВС, петли FG, от петли С-С' до цепи С', цепи С, цепи D, от цепи С' до петли С'-С", или является Glu-Asp, или отсутствует;

Z представляет собой:

(i) от одной до четырех пептидных последовательностей, выстроенных в любом порядке, которые, каждая, включают от трех аминокислот до полной длины фрагментов эктодомена PD-1 млекопитающего, выбранных из петли ВС, цепи D, петли FG, цепи G, цепи С, цепи F, цепи С', цепи С", петли C"-D, от цепи С' до петли С'-С", от цепи С' до цепи С" или от цепи D до петли DE;

(ii) G-L-Z',

где G является последовательностью аминокислот, включающей от трех аминокислот до полной длины пептидной последовательности фрагментов эктодомена PD-1 млекопитающего, выбранных из D-цепи, или отсутствует;

L выбран из -CO(CH₂)_n-NH- или PEG 2-20 KD;

n является целым числом, выбранным от 2 до 10, включая оба предельных значения; и

Z' является одной-тремя пептидными последовательностями, выстроенными в любом порядке, которые, каждая, включают от трех аминокислот до полной длины фрагментов эктодомена PD-1 млекопитающего, выбранных из петли FG и цепи G; или

(iii) от одной до четырех пептидных последовательностей, выстроенных в любом порядке, которые, каждая, включают от трех аминокислот до полной длины фрагментов эктодомена PD-1 млекопитающего, выбранных из D-цепи, петли FG и цепи G, в котором две или более аминокислоты пептидной последовательности соединяются вместе с образованием лактамной связи между любыми двумя фрагментами или внутри фрагмента;

D является до двух пептидными последовательностями, выстроенными в любом порядке, которые, каждая, включают от трех аминокислот до полной длины фрагментов эктодомена PD-1 млекопитающего, выбранных из петли ВС, петли FG, от петли С-С' до цепи C', или отсутствует;

Е является до четырех пептидными последовательностями, выстроенными в любом порядке, которые, каждая, включают от трех аминокислот до полной длины фрагментов эктодомена PD-1 млекопитающего, выбранных из петли ВС, цепи D, петли FG, от петли С-С' до цепи С', цепи G, от петли FG до цепи G, или отсутствует;

X и X' независимо выбраны из лизина, орнитина, диаминопропионовой кислоты, диаминомасляной кислоты или олефиновой аминокислоты формулы

которая произвольно связана с дополнительным лизином; или

X и X' соединены вместе с образованием кольца с олефиновой аминокислотой, которая произвольно связана с дополнительным лизином; или

X' отсутствует;

m является целым числом, выбранным от 1 до 6, включая оба предельных значения;

R₁ выбран из группы, включающей C₂-C₂₀-ацил, PEG 2-20 KD часть, или отсутствует;

R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей C₂-C₂₀-ацил, PEG 2-20 KD, отсутствуют или являются R_a-L';

R_a выбран из биотина или малеимидопропионовой кислоты;

L' выбран из линкеров -CO(CH₂)_n-NH-, -CO(CH₂-CH₂-O-)_nNH или -СОСН₂(-OCH₂-CH₂)_nNH-;

n является целым числом, выбранным от 2 до 10, включая оба предельных значения;

R₄ и R₅ являются независимо NH₂ или один или оба из R₄ или R₅ отсутствуют,

при условии по отношению к соединению формулы (I), что в соединении формулы (I), как определено выше:

a) до 5, но не более 25% аминокислот могут быть замещены другими природными или синтетическими аминокислотами;

b) не более 30% аминокислот могут быть исключены;

c) в каждой указанной пептидной последовательности до 2 аминокислот могут быть добавлены отдельно в любом положении;

d) до 5, но не более 25% пептидных связей могут вместо этого быть замещены восстановленной амидной связью (-CH₂NH-);

e) до 100% аминокислот могут быть D-аминокислотами;

f) до 100% аминокислот могут находиться в обратном порядке.

2. Соединение по п.1, в котором Z является тремя пептидными последовательностями, выстроенными в любом порядке, которые, каждая, включают от трех аминокислот до полной длины фрагментов эктодомена PD-1 млекопитающего, выбранных из петли ВС, цепи D, петли FG, цепи G, цепи С, цепи F, цепи С', цепи С", C''-D-петли, от цепи С' до петли С'-С", от цепи С' до цепи С'' или от цепи D до петли DE.

3. Соединение по п.1, в котором Z состоит из одной указанной пептидной последовательности.

4. Соединение, выбранное из:

5. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ia)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где А является аминокислотной последовательностью, включающей от трех аминокислот до полной длины пептидной последовательности фрагментов эктодомена PD-1 человека или мышевидного, выбранных из петли FG, петли ВС, цепи С', петли C-C', цепи С, от цепи С' до петли С'-С";

В является аминокислотной последовательностью, включающей от трех аминокислот до полной длины пептидной последовательности фрагментов эктодомена PD-1 человека или мышевидного, выбранных из петли ВС, петли FG, от петли C-C' до цепи С', цепи С, цепи D, от цепи С' до петли С'-С", или отсутствует;

Z' является одной-тремя пептидными последовательностями, выстроенными в любом порядке, которые, каждая, включают от трех аминокислот до полной длины пептидной последовательности фрагментов эктодомена PD-1 человека или мышевидного, выбранных из цепи D, петли FG, цепи G; цепи С и цепи F; и

X является лизином.

6. Соединение по п.5, в котором А и В являются независимо аминокислотными последовательностями от трех аминокислот до полной длины указанной петли BC.

7. Соединение по п.6, в котором А и В являются независимо полной длины указанной петлей ВС.

8. Соединение по п.1 или 5, в котором Z является комбинацией цепи D, петли FG и цепи G.

9. Соединение по п.5, в котором R₁, R₂ и R₃ отсутствуют.

10. Соединение по п.5, в котором R₃ является С₁₆-ацилом.

11. Соединение по п.5, в котором до трех аминокислот являются D-аминокислотами.

12. Соединение по п.5, включающее до трех восстановленных амидных связей (-CH₂NH-).

13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для изготовления лекарственного средства для ингибирования сигнального пути программируемой клеточной смерти 1 (PD-1).

14. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для изготовления лекарственного средства для использования при лечении рака или инфекционных болезней.

15. Фармацевтическая композиция для ингибирования сигнального пути программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и/или для лечения ракового или инфекционного заболевания, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.