|
| |
(11) | 027080 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201301136 |
(22) | 2013.11.07 |
(51) | C07C 255/34 (2006.01)
C07C 253/30 (2006.01)
C07D 223/16 (2006.01) |
(31) | 12/60576 |
(32) | 2012.11.08 |
(33) | FR |
(43) | 2014.05.30 |
(71) | (73) ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) |
(72) | Карранса Мария-дель-Пилар, Гарсия-Аранда Мария-Исабель, Гонсалес Хосе-Лоренсо, Санчес Фредерик (ES) |
(74) | Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU) |
(54) | СПОСОБ СИНТЕЗА (2E)-3-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)ПРОП-2-ЕННИТРИЛА, ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ИВАБРАДИНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ |
(57) 1. Способ синтеза соединения формулы (I)
отличающийся тем, что соединение формулы (IX)
подвергают реакции сочетания с акрилонитрилом в присутствии палладиевого катализатора, лиганда, основания и агента фазового переноса в органическом растворителе, чтобы получить соединение формулы (I).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что палладиевый катализатор выбирают из ацетата палладия(II), палладия на угле и хлорида палладия(II).
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой палладий на угле.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что лиганд выбирают из трифенилфосфина и три(о-толил)фосфина.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что лиганд представляет собой три(о-толил)фосфин.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что основание выбирают из триэтиламина, ацетата натрия, карбоната натрия и карбоната калия.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что основание представляет собой ацетат натрия.
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что агент фазового переноса выбирают из бромида тетрабутиламмония и хлорида тетрабутиламмония.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что агент фазового переноса представляет собой бромид тетрабутиламмония.
10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из N,N-диметилацетамида и N,N-диметилформамида.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой N,N-диметилацетамид.
12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (IX) в соединение формулы (I) осуществляют при температуре между 100 и 170°C включительно.
13. Способ синтеза ивабрадина (3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она), его фармацевтически приемлемых солей и его гидратов, отличающийся тем, что
соединение формулы (IX) превращают в соединение формулы (I) в соответствии со способом по п.1, полученное соединение формулы (I) впоследствии превращают реакцией восстановления в соединение формулы (X)
которое реакцией бромирования превращают в соединение формулы (VIII)
соединение формулы (VIII) посредством реакции внутримолекулярной циклизации в основной среде превращают в соединение формулы (III)
которое в условиях восстановления превращают в соединение формулы (IV)
из которого в условиях оптического разделения получают соединение формулы (V)
которое вступает в реакцию с соединением формулы (VI)
чтобы получить соединение формулы (VII)
каталитической гидрогенизацией которого получают ивабрадин, который может быть превращен в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, причем кислота выбрана из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
|