(11)	027109 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201491393
(22)	2013.01.25
(51)	C07H 19/167 (2006.01) A61K 31/7076 (2006.01) A61P 27/02 (2006.01) A61P 27/06 (2006.01)
(31)	61/591,037
(32)	2012.01.26
(33)	US
(43)	2015.01.30
(86)	PCT/US2013/023166
(87)	WO 2013/112850 2013.08.01
(71)	(73) ИНОТЕК ФАРМАСЬЮТИКАЛС КОРПОРЕЙШН (US)
(72)	Маквикар Уилльям К. (US)
(74)	Нилова М.И. (RU)
(54)	БЕЗВОДНЫЕ ПОЛИМОРФЫ [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ЦИКЛОПЕНТИЛАМИНО)-9H-ПУРИН-9-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОКСИТЕТРАГИДРОФУРАН-2-ИЛ]МЕТИЛНИТРАТА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) 1. Кристаллический безводный полиморф А2, характеризующийся:

(i) следующими кристаллографическими данными:

C₁₅H₂₀N₆O₆;

Mr = 380,37;

ромбическая кристаллическая система;

пространственная группа P2₁2₁2₁;

а = 5,51796(17) Å;

b = 7,14615(29) Å;

с = 42,9738(29) Å и

V = 1694,55(14) ų;

где указанный кристаллический полиморф А2, по существу, не содержит других твердых форм [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метилнит­рата (соединения А);

или

(ii) пиками спектра порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПРД), по существу, эквивалентными пикам при следующих углах отражения 2-тета:

где указанный кристаллический полиморф А2, по существу, не содержит других твердых форм соединения А; или

(iii) спектрами порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПРД), содержащими пики при приблизительно 16,9, 18,1, 19,1, 20,8, 21,3, 22,0, 22,8, 23,8, 24,9, 25,0, 29,1, 29,8, 34,2 и 35,8±0,2 градуса 2-тета.

2. Кристаллический безводный полиморф по п.1, который по меньшей мере приблизительно на 75% свободен от других твердых форм соединения А.

3. Фармацевтическая композиция для офтальмологического применения, содержащая кристаллический безводный полиморф по п.1 или 2 и дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из носителей, вспомогательных веществ, разбавителей, добавок, наполнителей, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, антимикробных консервантов, усилителей вязкости и буферов.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, которая имеет следующий состав:

5. Применение композиции, содержащей полиморф А2 по п.1 или 2, для лечения субъекта, нуждающегося в селективном аденозиновом агонисте A₁, включающего введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфа А2 по п.1 или 2.

6. Применение композиции, содержащей полиморф А2 по п.1 или 2, в способе понижения внутриглазного давления у субъекта, включающем местное введение к глазу субъекта, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества полиморфа А2 по п.1 или 2.

7. Способ получения полиморфа А2, включающий этапы суспендирования соединения А в жидком водном носителе и нагревания до приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 9 ч.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение А измельчают, а затем добавляют к жидкому носителю.

9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что полученная суспензия является водной.

10. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что указанный жидкий носитель содержит поверхностно-активное вещество и консервант, где указанное поверхностно-активное вещество выбрано из полисорбата 80, полисорбата 60, полисорбата 40, полисорбата 20, стеарата полиоксила 40, поликсамеров, тилоксапола, РОЕ 35 и касторового масла, а указанный консервант выбран из четвертичной аммониевой соли, бензалкония хлорида, цетримида, хлорбутанола, сорбиновой кислоты и борной кислоты.

11. Способ по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что соединение А измельчают до частиц размером менее 50 мкм.

12. Кристаллический безводный полиморф А1 соединения А, характеризующийся:

(i) следующими кристаллографическими данными:

C₁₅H₂₀N₆O₆;

Mr = 380,37;

моноклинная кристаллическая система;

пространственная группа P2₁;

а = 5,546(2) Å;

b = 7,107(2) Å;

с = 21,929(9) Å;

V = 858,8(5) ų и

Z = 2; или

(ii) пиками спектра порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПРД), по существу, эквивалентными пикам при следующих углах отражения 2-тета:

или

(iii) спектрами ПРД, содержащими пики при приблизительно 17,5, 20,5, 21,2, 22,7, 24,8, 33,2 и 42,1±0,2 градуса 2-тета.

13. Кристаллический безводный полиморф по п.12, который по меньшей мере приблизительно на 75% свободен от других форм.

14. Способ получения кристаллического безводного полиморфа по п.12, включающий этапы получения соединения А в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) и перекристаллизации:

(i) по меньшей мере дважды из этанола; или

(ii) из изопропанола, этилацетата или изопропилацетата; или

(iii) из 1,4-диоксана, 2-метоксиэтанола, 3-метил-2-бутанона, метилэтилкетона или 1,2-диметоксиэтана.

15. Фармацевтическая композиция для офтальмологического применения, содержащая полиморф А1 по п.12 или 13 и дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из носителей, вспомогательных веществ, разбавителей, добавок, наполнителей, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, антимикробных консервантов, усилителей вязкости и буферов.

16. Применение композиции, содержащей полиморф А1 по п.12 или 13, для лечения субъекта, нуждающегося в селективном аденозиновом агонисте A₁, включающего введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества указанного полиморфа.

17. Применение композиции, содержащей полиморф А1 по п.12 или 13, для понижения внутриглазного давления у субъекта, включающего местное введение к глазу субъекта, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества указанного полиморфа.