Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 06´2017

  

(11) 

027174 (13) B1       Разделы: A B C D E F G H    

(21) 

201590205

(22) 

2013.07.31

(51) 

A61K 31/70 (2006.01)
C07H 19/167 (2006.01)

(31) 

61/678,605; 61/787,188

(32) 

2012.08.01; 2013.03.15

(33) 

US

(43) 

2015.06.30

(86) 

PCT/US2013/053053

(87) 

WO 2014/022577 2014.02.06

(71) 

(73) ЛЬЮИС ЭНД КЛАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

(72) 

Томпсон Роберт, Биглхол Энтони, Ван Гоцюань (US)

(74) 

Поликарпов А.В. (RU)

(54) 

N-АЛКИЛ 2-(ДИЗАМЕЩЕННЫЕ)АЛКИНИЛАДЕНОЗИН-5-УРОНАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ
А2А-АГОНИСТОВ

(57) 1. Соединение формулы Ia или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль

Увеличить масштаб

где R2 выбран из H, C1-8алкила, C3-8циклоалкил-C0-8алкилена-, C1-8алкокси-C1-8алкилена-, 5-10-членный гетероциклил-C0-8алкилена-, 5-10-членный гетероарил-C0-8алкилена- и арил-C0-8алкилена-;

кольцо A представляет собой фенильное кольцо или 5-6-членный гетероарил, прикрепленный через атом углерода и имеющий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из O, N и S(O)p;

кольцо A необязательно замещено 1-3 R3 группами;

R3 независимо выбран из C1-8алкила, F, Cl, Br, I, -CN, ORa, SRa, NRaRb, CF3, OCF3, CORa, CO2Ra, C(O)NRaRb и C3-10циклоалкил-C0-8алкилена-;

Ra независимо выбран из H, C1-8алкила и C3-8циклоалкил-C0-8алкилена-;

Rb независимо выбран из H, C1-8алкила и C3-8циклоалкил-C0-8алкилена-;

p независимо выбран из 0, 1 и 2.

2. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

R2 выбран из H, C1-8алкила, C3-6циклоалкил-C0-2алкилена- и C1-4алкокси-C1-4алкилена-;

кольцо A выбрано из фенила, пиридила, тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиримидила и пиридазинила;

кольцо A необязательно замещено 1-2 R3 группами;

R3 независимо выбран из C1-4алкила, F, Cl, Br, I, -CN, ORa, SRa, NRaRb, CF3, OCF3, CORa, CO2Ra и C(O)NRaRb;

Ra независимо выбран из H, C1-4алкила и C3-8циклоалкил-C0-8алкилена-;

Rb независимо выбран из H, C1-4алкила и C3-8циклоалкил-C0-8алкилена-.

3. Соединение по п.2 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

R2 выбран из H, метила, этила, изопропила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклобутилметилена, циклопентила и метоксиэтилена;

кольцо A выбрано из фенила, пиридила и тиенила;

кольцо A необязательно замещено 1-2 R3 группами;

R3 независимо выбран из C1-4алкила, F, Cl, Br, I, -CN, ORa, SRa, NRaRb, CF3, OCF3, CORa, CO2Ra и C(O)NRaRb;

Ra независимо выбран из H и C1-4алкила;

Rb независимо выбран из H и C1-4алкила.

4. Соединение по п.3 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

R2 выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

кольцо A выбрано из фенила, пиридила и тиенила;

кольцо A необязательно замещено 1-2 R3 группами;

R3 независимо выбран из C1-4алкила, F, Cl, -CN, ORa, CF3 и OCF3;

Ra независимо выбран из H и C1-4алкила;

Rb независимо выбран из H и C1-4алкила.

5. Соединение по п.4 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

R2 выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

кольцо A представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2 R3 группами; и

R3 независимо выбран из CH3, F, Cl, -CN, CF3 и OCF3.

6. Соединение по п.4 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

R2 выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

кольцо A представляет собой 3-пиридил, необязательно замещенный 1-2 R3 группами; и

R3 независимо выбран из CH3, F, Cl, -CN, CF3 и OCF3.

7. Соединение по п.4 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

R2 выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

кольцо A представляет собой 4-пиридил, необязательно замещенный 1-2 R3 группами;

R3 независимо выбран из CH3, F, Cl, -CN, CF3 и OCF3.

8. Соединение по п.4 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где

R2 выбран из метила, изобутила, циклопропила, циклопропилметилена, циклобутила, циклопентила и метоксиэтилена;

кольцо A представляет собой 2-тиенил, необязательно замещенный 1-2 R3 группами; и

R3 независимо выбран из CH3, F, Cl, -CN, CF3 и OCF3.

9. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из следующих соединений 1-20:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

10. Соединение по п.9, где соединение выбрано из:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из следующих соединений 1-3:

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

12. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста аденозинового A2A-рецептора, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.1-11 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Способ лечения у субъекта состояния, ассоциированного с аденозиновым A2A-рецептором, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по одному из пп.1-11 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что состояние, ассоциированное с аденозиновым A2A-рецептором, выбрано из аутоиммунной стимуляции, воспаления, аллергических заболеваний, кожных заболеваний, инфекционных заболеваний, болезней, вызывающих истощение, трансплантации органов, тканевой или клеточной трансплантации, невропатической боли, открытых ран, отрицательных воздействий лекарственной терапии, сердечно-сосудистого заболевания, ишемически-реперфузионного повреждения, диализа, подагры, химической травмы, термической травмы, диабетической нефропатии, серповидно-клеточной анемии, ламинита, фаундера, глаукомы и глазной гипертензии, повреждения позвоночника, инфаркта миокарда, острого инфаркта миокарда.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что состояние, ассоциированное с аденозиновым A2A-рецептором, выбрано из артрита, болезни Крона, хронического обструктивного заболевания легких, сепсиса, воспалительного заболевания кишечника, глаукомы, глазной гипертензии, диабетической нефропатии, тканевой или клеточной трансплантации.

16. Способ по п.13, отличающийся тем, что состояние, ассоциированное с аденозиновым A2A-рецептором, вызвано токсином Шига, Clostridium difficile, токсином A Clostridium difficile, токсином B Clostridium difficile или состоянием, вызванным псевдомембранозным колитом.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста аденозинового A2A-рецептора, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.1-11 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, где композиция является подходящей для местного применения.

18. Композиция по п.17, где композиция представляет собой трансдермальный пластырь.

наверх