(11)	027202 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201401293
(22)	2013.05.22
(51)	C07C 67/29 (2006.01) C07C 69/18 (2006.01) C07F 7/18 (2006.01) C12P 41/00 (2006.01) C07C 47/565 (2006.01) C07C 47/575 (2006.01) C07C 51/377 (2006.01) C07C 59/72 (2006.01)
(31)	61/650,836; 12172191.4
(32)	2012.05.23; 2012.06.15
(33)	US; EP
(43)	2015.07.30
(86)	PCT/EP2013/060472
(87)	WO 2013/174848 2013.11.28
(71)	(73) СИФАРМ САРЛ (LU)
(72)	Джайн Нарешкумар Ф., Киркуп Майкл П., Марелла Майкл А., Гоне Сандживани А. (US)
(74)	Трошина Л.Ю. (RU)
(54)	УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕПРОСТИНИЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

(57) 1. Соединение формулы I

где X представляет собой Br и Y представляет собой Н; и

PG₁ выбран из группы, состоящей из метила, метоксиметила, бензилоксиметила, метоксиэтоксиметила, бензила, 4-метоксибензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила; -CH₂COOH, -CH₂COOR_x и -CH₂CH₂OPG₂; и

PG₂ представляет собой TBDMS, THP, SiR₁R₂R₃ или -CH₂OR_x; и

R₁, R₂ и R₃ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из метила, изопропила, трет-бутила и фенила;

R^a представляет собой водород, гидрокси-OR_x, -OCOOR_x, -OSO₂R_x, Cl, Br, F, I, -SR_x или -SO₂R_x;

R_x представляет собой C_1-4алкил или арил.

2. Соединение формулы II

где X представляет собой Br и Y представляет собой Н; и

PG₁ выбран из группы, состоящей из метила, метоксиметила, бензилоксиметила, метоксиэтоксиметила, бензила, 4-метоксибензила, 2,6-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила; -CH₂COOH, -CH₂COOR_x и -CH₂CH₂OPG₂; и

PG₂ представляет собой TBDMS, THP, SiR₁R₂R₃ или -CH₂OR_x; и

R₁, R₂ и R₃ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из метила, изопропила, трет-бутила и фенила; и

R^a представляет собой водород, гидрокси-OR_x, -OCOOR_x, -OSO₂R_x, Cl, Br, F, I, -SR_x или -SO₂R_x;

R_x представляет собой С_1-4алкил или арил.

3. Способ получения соединения формулы (II) по п.1 или 2, включающий следующую стадию:

где X, Y, R^a, PG₁ и PG₂ определены в п.1.

4. Способ по п.3, где PG₂ представляет собой TBDMS.

5. Способ по п.3 или 4, где R^a представляет собой гидроксильную группу.

6. Способ по п.3, где

X представляет собой Br; и

Y представляет собой водород; и

PG₁ представляет собой бензил; и

PG₂ представляет собой TBDMS; и

R^a представляет собой гидроксильную группу.

7. Способ получения соединения формулы IV, включающий следующие стадии:

a) гидрогенизация и восстановление соединения формулы II для получения рацемического соединения формулы III;

b) взаимодействие рацемического соединения формулы III с липазой AK в присутствии растворителя; и

c) получение оптически чистого соединения IV

где PG₂ представляет собой TBDMS.

8. Способ по п.7, где растворитель выбран из группы, состоящей из винилацетата, гексана(ов), гептана(ов) и хлороформа.

9. Способ по п.7 или 8, где гидрогенизацию проводят при рН около 8-12, предпочтительно при рН около 9-10.

10. Способ получения трепростинила (18), включающий следующие стадии:

11. Промежуточное соединение, выбранное из группы, состоящей из

12. Промежуточное соединение, которое представляет собой

13. Промежуточное соединение, которое представляет собой

14. Промежуточное соединение, которое представляет собой

15. Промежуточное соединение, которое представляет собой

16. Промежуточное соединение, выбранное из группы, состоящей из