Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 039493

   Библиографические данные
(11)039493    (13) B1
(21)201990159

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.02.02
Текущий бюллетень: 2022-02  
Все публикации: 039493  
Реестр евразийского патента: 039493  

(22)2017.06.28
(51) C07D 401/14 (2006.01)
C07D 405/14 (2006.01)
C07D 413/14 (2006.01)
C07D 233/90 (2006.01)
C07D 401/10 (2006.01)
C07D 235/26 (2006.01)
C07D 403/10 (2006.01)
C07D 403/14 (2006.01)
C07D 413/10 (2006.01)
C07D 417/14 (2006.01)
C07D 471/04 (2006.01)
C07D 257/04 (2006.01)
C07D 498/10 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61P 9/00(2006.01)
(43)A1 2019.07.31 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.02.02 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)62/356,215
(32)2016.06.29
(33)US
(86)US2017/039646
(87)2018/005591 2018.01.04
(71)УНИВЕРСИТЕ ДЕ МОНРЕАЛЬ (CA); БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
(72)Пристли Элдон Скотт, Резник Самуэль Кай (US), Редигер Эдвард Х., Гиллард Джеймс Р. (CA), Халперн Оз Скотт, Цзян Вэнь, Рихтер Джереми (US), Руэл Реджин, Трайпати Сасмита (CA), Ян Ву, Чжан Сяоюнь (US)
(73)УНИВЕРСИТЕ ДЕ МОНРЕАЛЬ (CA); БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
(74)Угрюмов В.М., Гизатуллин Ш.Ф. (RU)
(54)БИАРИЛМЕТИЛЬНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
кольцо А представляет собой
Zoom in
W представляет собой N или CR16;
W' в каждом случае независимо выбран из N, О, S и CR16, где по меньшей мере один W' не представляет собой CR16 и только один W' может быть выбран как О или S;
R1 и R2 представляют собой Н;
R16 в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, N(Ra)2, C13-алкила, C13-галогеналкила, C13-алкокси, С14-гидроксиалкила, C13-галогеналкокси, С36-циклоалкила и С36-галогенциклоалкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, С14-алкила, С14-галогеналкила, С14-гидроксиалкила и С36-циклоалкила;
или два Ra вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 5-6-членного гетероцикла, содержащего 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S;
Y представляет собой 5-тетразолил, SO3H, PO2H, PO3H2, COOR,
Zoom in
R в каждом случае независимо выбран из Н, C16-алкила, C16-галогеналкила, C16-гидроксиалкила, С37-циклоалкила, С6-10арил-С16-алкила и гетероцикл-С16-алкила, где указанный гетероцикл представляет собой 4-10-членную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, указанный арил и гетероцикл каждый замещен 0-3 группами, выбранными из C13-алкила, галогена, ОН или C13-фторалкила;
Rs в каждом случае независимо выбран из Н, C16-алкила, C16-галогеналкила, C16-гидроксиалкила, С37-циклоалкила, С37-циклоалкил-C13-алкила, С6-10арила, С6-10арил-C16-алкила, гетероарила, гетероарил-С16-алкила, гетероциклила и гетероцикл-С16-алкила, где гетероарил представляет собой 5-10-членную группу и гетероцикл является 4-10-членным, каждый содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S;
Z в каждом случае независимо выбран из связи, N(Rz), N(Rz)C(Rz)2, C(Rz)2;
Rz в каждом случае независимо выбран из Н, С14-алкила, С14-гидроксиалкила, C14-галогеналкила и С36-циклоалкила или, альтернативно, две Rz группы или на том же атоме, или на смежных атомах могут соединяться с образованием С36-циклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S;
G выбран из 4-11-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, С38-циклоалкила, С610-арила или 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; где гетероцикл, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =O, F, Cl, Br, I, C16-алкила, C16-алкокси, C16-галогеналкила, C16-гидроксиалкила, ОН, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(O)2(Rx);
Rx представляет собой Н, C1-6алкил, C1-4галогеналкил, C1-4гидроксиалкил, фенил или СН2-фенил;
кольцо В представляет собой
Zoom in
группа С представляет собой
Zoom in
R3 представляет собой C1-4гидроксиалкил, СО2Н или Zoom in
R4 представляет собой C1-3алкил, C1-3галогеналкил или C1-3гидроксиалкил;
R5 представляет собой этил, н-пропил или н-бутил; и
R6 представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4алкил, С1-4галогеналкил, C1-4алкоксиалкил, C1-4гидроксиалкил, С3-6циклоалкил, С3-6галогенциклоалкил, C1-6алкокси-С36-циклоалкил или С3-6гидроксициклоалкил; и
R7 и R8 независимо выбраны из Н, С14-алкила, С14-гидроксиалкила, С14-галогеналкила и С36-циклоалкила или, альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут соединяться с образованием С39-циклоалкила, С39-галогенциклоалкила, С39-гидроксициклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, каждый указанный циклоалкил и гетероцикл необязательно замещен 1-4 F, ОН, С1-4алкилом, C1-4галогеналкил-С1-4ал­коксиалкилом или C1-4гидроксиалкилом и может быть конденсирован с 6-членным арильным или 5-6-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
кольцо В представляет собой
Zoom in
любой из которых необязательно замещен 0-2 F; и
Y представляет собой СООН, СООМе, COOEt, 5-тетразолил, SO3H,
Zoom in  Zoom in
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
кольцо В представляет собой
Zoom in
кольцо А представляет собой
Zoom in
G представляет собой изоиндолил-1,3-дион, пирролидин-2,5-дион, фенил, тиазолил, пиридинил, пирролил, пиразолил, хинолинил или изохинолинил, любой из которых может быть замещен 0-3 заместителями, выбранными из =O, C1-4алкила, -O-Rx, C1-4галогеналкила, -C(O)NRx, -N(Rx)2 и F;
R5 представляет собой н-пропил или н-бутил;
Ra представляет собой водород, C1-4алкил или C1-2галогеналкил; и
Y представляет собой тетразолил, СООН, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он или -SO2NHCOO-н-бутил.
4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
Zoom in
где кольцо А представляет собой
Zoom in
W представляет собой N или CR16;
W' в каждом случае независимо выбран из N, О, S и CR16, где по меньшей мере один W' не представляет собой CR16 и только один W' может быть выбран как О или S;
R1 и R2 независимо выбраны из Н, C16-алкила, C16-галогеналкила, C16-гидроксиалкила, C16-алкоксиалкила и С36-циклоалкила;
альтернативно, R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, соединены вместе с образованием С36-циклоалкила или 4-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, циклоалкил или гетероцикл замещен 0-4 F и 0-1 ОН;
R16 в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, N(Ra)2, C13-алкила, C13-галогеналкила, C13-алкокси, С14-гидроксиалкила, C13-галогеналкокси, С36-циклоалкила и С36-галогенциклоалкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, С14-алкила, С14-галогеналкила, С14-гидроксиалкила и С36-циклоалкила;
или два Ra вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 5-6-членного гетероцикла, содержащего 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S;
Y представляет собой 5-тетразолил, SO3H, PO2H2, PO3H2, COOR,
Zoom in
R в каждом случае независимо выбран из Н, C16-алкила, C16-галогеналкила, C16-гидроксиалкила, С37-циклоалкила, С6-10арил-С16-алкила и гетероцикл-С16-алкила, где указанный гетероцикл представляет собой 4-10-членную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, указанный арил и гетероцикл каждый замещен 0-3 группами, выбранными из C13-алкила, галогена, ОН или C13-фторалкила;
Rs в каждом случае независимо выбран из Н, C16-алкила, C16-галогеналкила, C16-гидроксиалкила, С37-циклоалкила, С37-циклоалкил-С13-алкила, С6-10арила, С6-10арил-C16-алкила, гетероарила, гетероарил-С16-алкила, гетероциклила и гетероцикл-С16-алкила, где гетероарил и гетероцикл, каждый, представляют собой 4-10-членную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S;
Z в каждом случае независимо выбран из связи и N(Rz), N(Rz)C(Rz)2, C(Rz)2;
Rz в каждом случае независимо выбран из Н, С14-алкила, С14-гидроксиалкила, C14-галогеналкила и С36-циклоалкила или, альтернативно, две Rz группы или на том же атоме, или на смежных атомах могут соединяться с образованием С36-циклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S;
G выбран из 4-11-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, С38-циклоалкила, С610-арила или 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; где гетероцикл, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =O, F, Cl, Br, I, C16-алкила, C16-алкокси, C16-галогеналкила, C16-гидроксиалкила, ОН, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(O)2(Rx);
Rx представляет собой H, C1-6алкил, C1-4галогеналкил, C1-4гидроксиалкил, фенил или СН2-фенил;
кольцо В представляет собой
Zoom in
группа С представляет собой
Zoom in
R5 представляет собой C1-6алкил, O(C1-6алкил), C1-6галогеналкил-C1-6алкоксиалкил, С3-6циклоалкил-С0-4алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена или С1-3алкоксигруппой;
R6 представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4алкил, C1-4галогеналкил-C1-4ал­коксиалкил, C1-4гидроксиалкил, С3-6циклоалкил, С3-6галогенциклоалкил, С4-6алкоксициклоалкил или С4-6гидроксициклоалкил;
R9 представляет собой COOR или CON(Rz)2; и
r представляет собой 0-3;
при условии, что соединения формулы (I) не представляют собой
Zoom in
Zoom in
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R5 представляет собой C1-6алкил, С3-6циклоалкил или O(C1-6алкил);
R9 представляет собой СО2Н, СО2-C1-6алкил, CO2NH2, CO2NH(C1-6алкил) или CO2N(C1-6алкил)2 и
R6 представляет собой водород или C1-4алкил.
6. Соединение по пп.1, 4 или 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
G выбран из 5-10-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, фенила или С610-гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; где гетероцикл, фенил и гетероарил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =О, Cl, Br, I, F, C16-алкила, C16-алкокси, C16-галогеналкила, C16-алкилтио, C16-гидроксиалкила, ОН, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(O)2Rx; и
Rx представляет собой Н, C1-6алкил, CF3, фенил или СН2-фенил.
7. Соединение по пп.4-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой
Zoom in
любой из которых необязательно замещен 0-2 F.
8. Соединение по пп.4-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где
кольцо В представляет собой
Zoom in
любой из которых необязательно замещен 0-2 F; и
Y представляет собой СООН, СООМе, COOEt, 5-тетразолил, SO3H,
Zoom in  Zoom in
9. Соединение по пп.1 или 4-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y представляет собой СООН, 5-тетразолил, SO3H,
Zoom in и
Rs = C1-6алкил, С6-10арил-С16-алкил.
10. Соединение по пп.1, 2 или 4-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой
Zoom in и
R16 представляет собой Н или F.
11. Соединение по пп.1, 2 или 4-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где
G выбран из фенила, тиофенила, хинолинила, изохинолинила, индолила, пиразолила, пирролила, пиридинила, изоиндолила и пирролидинила; любой из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =O, Cl, Br, I, F, C16-алкила, C16-галогеналкила, C16-гидроксиалкила, ОН, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(O)2Rx; и
Rx представляет собой Н, C1-3алкил, CF3, фенил или СН2-фенил.
12. Соединение по пп.1, 2 или 4-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y представляет собой карбоксил, 5-тетразолил,
Zoom in и
Rs представляет собой C1-6алкил.
13. Соединение по пп.1, 2 или 4-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой
Zoom in
любой из которых замещен 0-2 F.
14. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
кольцо В представляет собой
Zoom in
кольцо А представляет собой
Zoom in
G представляет собой изоиндолил-1,3-дион, пирролидин-2,5-дион, фенил, тиазолил, пиридинил, пирролил, пиразолил, хинолинил или изохинолинил, любой из которых может быть замещен 0-3 заместителями, выбранными из =O, C1-4лкила, -O-Rx, C1-4галогеналкила, -C(O)NRx, -N(Rx)2 и F;
R5 представляет собой C3-4алкил;
R6 представляет собой C3-4алкил;
Ra представляет собой водород, C1-4алкил или C1-2галогеналкил; и
Y представляет собой 5-тетразолил, СООН, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он или -SO2NHCOO-н-бутил.
15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
или его соль.
16. Соединение формулы (I)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
кольцо А представляет собой
Zoom in
W представляет собой N или CR16;
W' в каждом случае независимо выбран из N, О, S и CR16, где по меньшей мере один W' не представляет собой CR16 и только один W' может быть выбран как О или S;
R1 и R2 независимо выбраны из Н, C16-алкила, C16-галогеналкила, C16-гидроксиалкила, C16-алкоксиалкила и С36-циклоалкила;
альтернативно, R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, соединены вместе с образованием С36-циклоалкила или 4-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, циклоалкил или гетероцикл замещен 0-4 F и 0-1 ОН;
R16 в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, N(Ra)2, C13-алкила, C13-галогеналкила, C13-алкокси, С14-гидроксиалкила, C13-галогеналкокси, С36-циклоалкила и С36-галогенциклоалкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, С14-алкила, С14-галогеналкила, С14-гидроксиалкила и С36-циклоалкила;
или два Ra вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 5-6-членного гетероцикла, содержащего 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S;
Y представляет собой 5-тетразолил, SO3H, РО2Н, РО3Н2, COOR,
Zoom in
R в каждом случае независимо выбран из Н, C16-алкила, C16-галогеналкила, C16-гидроксиалкила, С37-циклоалкила, С6-10арил-С16-алкила и гетероцикл-С16-алкила, где указанный гетероцикл представляет собой 4-10-членную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, указанный арил и гетероцикл каждый замещен 0-3 группами, выбранными из C13-алкила, галогена, ОН или C13-фторалкила;
Rs в каждом случае независимо выбран из Н, C16-алкила, C16-галогеналкила, C16-гидроксиалкила, С37-циклоалкила, С37-циклоалкил-C13-алкила, С6-10арила, С6-10арил-C16-алкила, гетероарила, гетероарил-С16-алкила, гетероциклила и гетероцикл-С16-алкила, где гетероарил представляет собой 5-10-членную группу и гетероцикл является 4-10-членным, каждый содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S;
Z в каждом случае независимо выбран из связи или N(Rz), N(Rz)C(Rz)2, C(Rz)2;
Rz в каждом случае независимо выбран из Н, С14-алкила, C16-гидроксиалкила, C16-алкоксиалкила, С14-галогеналкила, С310-циклоалкила, 5-10-членный гетероцикл-С16-алкила, 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из N, О и S, С310-циклоалкил-С16-алкила и 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, или, альтернативно, две Rz группы или на том же атоме, или на смежных атомах могут соединяться с образованием С36-циклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S;
G выбран из 4-11-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, С38-циклоалкила, С610-арила или 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; где гетероцикл, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =O, F, Cl, Br, I, C16-алкила, C16-алкокси, C16-галогеналкила, C16-гидроксиалкила, С3-C8-циклоалкила, С3-C8-циклоалкенила, СН2-фенила, ОН, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(O)2(Rx);
Rx представляет собой H, C1-6алкил, C1-4галогеналкил, C1-4гидроксиалкил, фенил или СН2-фенил;
кольцо В представляет собой
Zoom in
группа С представляет собой
Zoom in
R3 представляет собой C1-4гидроксиалкил, C1-4галогеналкил, C1-6гидроксициклоалкил, C1-6галоген­циклоалкил, COOR, CON(Rz)2, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, или Zoom in
R4 представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2C1-4алкил, C1-4галогеналкил-C1-4ал­коксиалкил, C1-4гидроксиалкил, С3-6циклоалкил, С3-6галогенциклоалкил, С4-6алкоксициклоалкил, С36-циклоалкил-С16-алкил или С3-6гидроксициклоалкил;
R5 представляет собой C1-6алкил, O(C1-6алкил), C1-6галогеналкил, C1-6алкоксиалкил, С3-6циклоалкил-С0-4алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена или C1-3алкоксигруппой;
R6 представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4алкил, C1-4галогеналкил, C1-4алкоксиалкил, C1-4гидроксиалкил, С3-6циклоалкил, С3-6галогенциклоалкил, C1-6алкокси-С36-циклоалкил или С3-6гидроксициклоалкил; и
R7 и R8 независимо выбраны из Н, С14-алкила, С14-гидроксиалкила, С14-галогеналкила и С36-циклоалкила или, альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут соединяться с образованием С39-циклоалкила, С39-галогенциклоалкила, С39-гидроксициклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, каждый указанный циклоалкил и гетероцикл необязательно замещен 1-4 F, ОН, C1-4алкилом, C1-4галогеналкил-C1-4ал­коксиалкилом или С1-4гидроксиалкилом и может быть конденсирован с 6-членным арильным или 5-6-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S.
17. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, которые могут быть модулированы агонизмом смещенной активности или агонизмом b-аррестина рецептора ангиотензина II, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Способ лечения или профилактики заболеваний или нарушений, которые могут быть модулированы агонизмом смещенной активности или агонизмом b-аррестина рецептора ангиотензина II, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, при котором заболевание или нарушение представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, сердечную недостаточность с уменьшенной фракцией выброса и/или почечную недостаточность.