Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 039583

   Библиографические данные
(11)039583    (13) B1
(21)201892545

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.02.14
Текущий бюллетень: 2022-02  
Все публикации: 039583  
Реестр евразийского патента: 039583  

(22)2017.06.09
(51) C07K 16/28 (2006.01)
A61K 39/395(2006.01)
(43)A1 2019.05.31 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.02.14 Бюллетень № 02  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/348,353; 62/432,023; 62/500,312
(32)2016.06.10; 2016.12.09; 2017.05.02
(33)US; US; US
(86)US2017/036818
(87)2017/214548 2017.12.14
(71)РЕГЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Дельфино Фрэнк, Скокос Димитрис, Ванг Бей (US)
(73)РЕГЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Угрюмов В.М., Глухарёва А.О., Гизатуллина Е.М., Строкова О.В., Осипенко Н.В., Лебедев В.В., Костюшенкова М.Ю., Гизатуллин Ш.Ф., Парамонова К.В. (RU)
(54)АНТИТЕЛА ПРОТИВ GITR И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
   Формула 
(57) 1. Выделенное антитело или его антиген-связывающий фрагмент, которые связывают индуцируемый глюкокортикоидом рецептор фактора некроза опухоли (GITR), содержащие три определяющие комплементарность области (CDRs) (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) тяжелой цепи, содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 338, и три CDRs (LCDR1, LCDR2 и LCDR3) легкой цепи, содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности вариабельной области легкой цепи (LCVR), содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 402.
2. Выделенное антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п.1, при этом антитело или его антиген-связывающий фрагмент содержит HCVR, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 338, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 402.
3. Выделенное антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п.1, при этом антитело или его антиген-связывающий фрагмент содержит HCVR, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 338, и LCVR, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 402.
4. Выделенное антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п.1, при этом антитело или антиген-связывающий фрагмент содержит аминокислотную последовательность HCDR1, содержащую SEQ ID NO: 340; аминокислотную последовательность HCDR2, содержащую SEQ ID NO: 342; аминокислотную последовательность HCDR3, содержащую SEQ ID NO: 344; аминокислотную последовательность LCDR1, содержащую SEQ ID NO: 404; аминокислотную последовательность LCDR2, содержащую SEQ ID NO: 406; и аминокислотную последовательность LCDR3, содержащую SEQ ID NO: 408.
5. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п.1, при этом антитело или его антиген-связывающий фрагмент активирует человеческий GITR.
6. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п.1, при этом антитело или его антиген-связывающий фрагмент активирует человеческий GITR в отсутствие заякоривания Fc-гамма-рецептора.
7. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п.4, при этом антитело или его антиген-связывающий фрагмент активирует человеческий GITR в присутствии заякоривания Fc-гамма-рецептора с EC50 менее чем приблизительно 1,0 нМ, как определяется с помощью анализа по репортеру NFkB.
8. Выделенное антитело или его антиген-связывающий фрагмент, которые связывают индуцируемый глюкокортикоидом рецептор фактора некроза опухоли (GITR), содержащие три CDRs (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) тяжелой цепи, содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности HCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 338, и три CDRs (LCDR1, LCDR2 и LCDR3) легкой цепи, содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности LCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 402, при этом антитело или его антиген-связывающий фрагмент демонстрируют пролиферативную активность в отношении Т-клеток в отсутствие заякоривания Fc, как определяется в анализе пролиферации наивных человеческих CD4+ Т-клеток.
9. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п.8, при этом антитело или его антиген-связывающий фрагмент демонстрируют пролиферативную активность в отношении Т-клеток в отсутствие заякоривания Fc с EC50 приблизительно 8 нМ или меньше, как определяется в анализе пролиферации наивных человеческих CD4+ Т-клеток.
10. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п.8, при этом антитело или его антиген-связывающий фрагмент активируют человеческий GITR в присутствии заякоривания Fc.
11. Выделенное антитело или его антиген-связывающий фрагмент, которые связывают индуцируемый глюкокортикоидом рецептор фактора некроза опухоли (GITR), содержащие три CDRs (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) тяжелой цепи, содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности HCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 338, и три CDRs (LCDR1, LCDR2 и LCDR3) легкой цепи, содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности LCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 402, при этом антитело или антиген-связывающий фрагмент демонстрирует пролиферативную активность в отношении Т-клеток в присутствии заякоривания Fc, по меньшей мере в приблизительно 2 раза выше исходной, как определяется в анализе пролиферации наивных человеческих CD4+ Т-клеток.
12. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по п.11, при этом антитело или антиген-связывающий фрагмент демонстрирует пролиферативную активность в отношении Т-клеток в присутствии заякоривания Fc с EC50 менее чем приблизительно 34 нМ, как определяется с помощью анализа пролиферации наивных человеческих CD4+ Т-клеток.
13. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по п.11, при этом антитело или антиген-связывающий фрагмент блокирует опосредованную hGITR лигандом (hGITRL) стимуляцию рецептора.
14. Антитело или антиген-связывающий фрагмент по п.11, при этом антитело или антиген-связывающий фрагмент блокирует опосредованную hGITRL стимуляцию рецептора в отсутствие заякоривания Fc.
15. Выделенное антитело или его антиген-связывающий фрагмент, которые связывают индуцируемый глюкокортикоидом рецептор фактора некроза опухоли (GITR), содержащие три CDRs (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) тяжелой цепи, содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности HCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 338, и три CDRs (LCDR1, LCDR2 и LCDR3) легкой цепи, содержащиеся в пределах аминокислотной последовательности, имеющей по меньшей мере 90% идентичность последовательности LCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 402, при этом антитело или антиген-связывающий фрагмент блокирует опосредованную hGITRL стимуляцию рецептора в отсутствие заякоривания Fc при проценте блокирования более чем приблизительно 54% с IC50 менее чем приблизительно 4,0 нМ, как определяется с помощью анализа по репортеру NFkB.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или антиген-связывающий фрагмент по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
17. Способ лечения рака у субъекта, предусматривающий введение композиции по п.16, при этом рак выбирают из группы, состоящей из почечноклеточной карциномы, карциномы поджелудочной железы, рака области головы и шеи, рака предстательной железы, злокачественной глиомы, остеосаркомы, рака толстой и прямой кишки, рака желудка, злокачественной мезотелиомы, множественной миеломы, рака яичника, рака шейки, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, синовиальной саркомы, рака щитовидной железы, рака молочной железы, меланомы, рака яичка, почки, пищевода, рака матки, эндометриального рака и рака печени.
18. Способ модуляции противоопухолевого иммунного ответа у субъекта, предусматривающий введение субъекту антитела, которое связывает GITR по любому из пп.1-15, или его антиген-связывающего фрагмента.
19. Способ по пп.17 или 18, дополнительно предусматривающий введение антитела или его антиген-связывающего фрагмента, которые связываются со вторым активирующим Т-клетки рецептором.
20. Способ по п.19, при котором активирующий Т-клетки рецептор представляет собой CD28, ОХ40, CD137, CD27 или HVEM.
21. Способ по любому из пп.17-20, дополнительно предусматривающий введение антитела или его антиген-связывающего фрагмента, которые связываются с ингибирующим Т-клетки рецептором.
22. Способ по п.21, при котором ингибирующий Т-клетки рецептор представляет собой CTLA-4, PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA или LAG-3.
23. Способ по любому из пп.17-22, дополнительно предусматривающий проведение радиационной терапии указанному субъекту.
24. Способ по любому из пп.17-23, дополнительно предусматривающий введение одного или нескольких химиотерапевтических средств.
25. Способ по п.22, при котором ингибирующий Т-клетки рецептор представляет собой PD1.
26. Способ по п.25, при котором антитело, которое связывается с Т-клеточным рецептором, представляет собой REGN 2810.
27. Способ по любому из пп.17-26, при котором антитело, которое связывается с GITR, представляет собой антитело по п.1.