Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 039598

   Библиографические данные
(11)039598    (13) B1
(21)201790505

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.02.15
Текущий бюллетень: 2022-02  
Все публикации: 039598  
Реестр евразийского патента: 039598  

(22)2015.09.03
(51) C12P 21/08 (2006.01)
C07K 16/24 (2006.01)
A61K 38/19 (2006.01)
A61K 39/395(2006.01)
(43)A1 2017.07.31 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.02.15 Бюллетень № 02  тит.лист, описание  последовательности 
B9 2022.03.10 Бюллетень № 03  тит.лист, описание 
(31)62/045,498
(32)2014.09.03
(33)US
(86)US2015/048260
(87)2016/036918 2016.03.10
(71)БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE); МЭКРОУДЖЕНИКС, ИНК. (US)
(72)Барретт Рейчел Ребекка, Джонсон Лесли С., Сингх Санджайа, Ласт-Барни Кэтлин, Син До-Цун, Гиблин Патрисия, Бродёр Скотт, Нагараджа Неламангала (US)
(73)БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE); МЭКРОУДЖЕНИКС, ИНК. (US)
(74)Фелицына С.Б. (RU)
(54)СОЕДИНЕНИЕ, НАЦЕЛЕННОЕ НА ИЛ-23А И ФНО-АЛЬФА, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
   Формула 
(57) 1. Соединение, которое специфически связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкином-23-А (ИЛ-23А) и противодействует активности, опосредованной ФНО-альфа и ИЛ-23А, содержащее первый полипептид и второй полипептид, причем:
(A) указанный первый полипептид содержит:
(i) вариабельный домен легкой цепи первого иммуноглобулина (VL1), специфический к первому целевому белку;
(ii) вариабельный домен тяжелой цепи второго иммуноглобулина (VH2), специфический ко второму целевому белку; и
(iii) шарнирную область, константную область 2 тяжелой цепи (CH2) и константную область 3 тяжелой цепи (CH3); и
(B) указанный второй полипептид содержит:
(i) вариабельный домен легкой цепи второго иммуноглобулина (VL2), специфический к указанному второму целевому белку;
(ii) вариабельный домен тяжелой цепи первого иммуноглобулина (VH1), специфический к указанному первому целевому белку;
(C) при этом:
(i) указанные VL1 и VH1 объединяются, чтобы сформировать сайт связывания, связывающий указанный первый целевой белок;
(ii) указанные VL2 и VH2 объединяются, чтобы сформировать сайт связывания, связывающий указанный второй целевой белок;
(iii) указанная константная область 2 тяжелой цепи (CH2) содержит тирозин в позиции 252, треонин в позиции 254 и глутаминовую кислоту в позиции 256, пронумерованные в соответствии с индексом EC согласно Kabat; и
(iv) указанный первый целевой белок представляет собой ФНО-альфа и указанный второй целевой белок представляет собой ИЛ-23А или указанный первый целевой белок представляет собой ИЛ-23А и указанный второй целевой белок представляет собой ФНО-альфа,
(D) при этом:
(i) указанный VL1 содержит SEQ ID NO: 2, указанный VH1 содержит SEQ ID NO: 1, указанный VL2 содержит SEQ ID NO: 8 и указанный VH2 содержит SEQ ID NO: 7; или
(ii) указанный VL1 содержит SEQ ID NO: 8, указанный VH1 содержит SEQ ID NO: 7, указанный VL2 содержит SEQ ID NO: 2 и указанный VH2 содержит SEQ ID NO: 1.
2. Соединение, которое специфически связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкином-23-А (ИЛ-23А) и противодействует активности, опосредованной ФНО-альфа и ИЛ-23А, содержащее первый полипептид и второй полипептид, причем:
(A) указанный первый полипептид содержит:
(i) вариабельный домен легкой цепи первого иммуноглобулина (VL1), специфический к первому целевому белку;
(ii) вариабельный домен тяжелой цепи второго иммуноглобулина (VH2), специфический ко второму целевому белку; и
(iii) шарнирную область, константную область 2 тяжелой цепи (CH2) и константную область 3 тяжелой цепи (CH3); и
(B) указанный второй полипептид содержит:
(i) вариабельный домен легкой цепи второго иммуноглобулина (VL2), специфический к указанному второму целевому белку;
(ii) вариабельный домен тяжелой цепи первого иммуноглобулина (VH1), специфический к указанному первому целевому белку;
(C) при этом:
(i) указанные VL1 и VH1 объединяются, чтобы сформировать сайт связывания, связывающий указанный первый целевой белок;
(ii) указанные VL2 и VH2 объединяются, чтобы сформировать сайт связывания, связывающий указанный второй целевой белок;
(iii) указанная константная область 2 тяжелой цепи (CH2) содержит тирозин в позиции 252, треонин в позиции 254 и глутаминовую кислоту в позиции 256, пронумерованные в соответствии с индексом EC согласно Kabat; и
(iv) указанный первый целевой белок представляет собой ФНО-альфа и указанный второй целевой белок представляет собой ИЛ-23А или указанный первый целевой белок представляет собой ИЛ-23А и указанный второй целевой белок представляет собой ФНО-альфа,
(D) при этом:
(i) указанный VL1 содержит SEQ ID NO: 4, указанный VH1 содержит SEQ ID NO: 3, указанный VL2 содержит SEQ ID NO: 8 и указанный VH2 содержит SEQ ID NO: 7; или
(ii) указанный VL1 содержит SEQ ID NO: 8, указанный VH1 содержит SEQ ID NO: 7, указанный VL2 содержит SEQ ID NO: 4 и указанный VH2 содержит SEQ ID NO: 3.
3. Соединение по п.1, в котором указанный VL1 содержит SEQ ID NO: 2, указанный VH1 содержит SEQ ID NO: 1, указанный VL2 содержит SEQ ID NO: 8 и указанный VH2 содержит SEQ ID NO: 7.
4. Соединение по п.1, в котором указанный VL1 содержит SEQ ID NO: 8, указанный VH1 содержит SEQ ID NO: 7, указанный VL2 содержит SEQ ID NO: 2 и указанный VH2 содержит SEQ ID NO: 1.
5. Соединение по п.2, где в (D)(i) указанный VL1 содержит SEQ ID NO: 4, указанный VH1 содержит SEQ ID NO: 3, указанный VL2 содержит SEQ ID NO: 8 и указанный VH2 содержит SEQ ID NO: 7.
6. Соединение по п.2, где в (D)(ii) указанный VL2 содержит SEQ ID NO: 4, указанный VH2 содержит SEQ ID NO: 3, указанный VL1 содержит SEQ ID NO: 8 и указанный VH1 содержит SEQ ID NO: 7.
7. Соединение по п.1 или 2, где указанный первый полипептид дополнительно содержит первый линкер между указанным VL1 и указанным VH2, а указанный второй полипептид дополнительно содержит второй линкер между указанными VL2 и указанным VH1.
8. Соединение по п.7, где указанный первый линкер или указанный второй линкер содержит аминокислотную последовательность GGGSGGG (SEQ ID NO: 9).
9. Соединение по п.7, где указанный первый линкер и указанный второй линкер содержат аминокислотную последовательность GGGSGGG (SEQ ID NO: 9).
10. Соединение по п.1 или 2, где указанный первый полипептид дополнительно содержит домен константной области 1 тяжелой цепи (СН1), а указанный второй полипептид дополнительно содержит домен константной области легкой цепи (CL), причем указанный CL и указанный СН1 объединены через дисульфидную связь для того, чтобы сформировать С1 домен.
11. Соединение по п.10, где указанный первый полипептид дополнительно содержит третий линкер между указанным VH2 и указанным СН1, а указанный второй полипептид дополнительно содержит четвертый линкер между указанным VH1 и указанным CL.
12. Соединение по п.11, где указанный третий линкер содержит аминокислотную последовательность FNRGES (SEQ ID NO: 11).
13. Соединение по п.11, где указанный четвертый линкер содержит аминокислотную последовательность VEPKSS (SEQ ID NO: 12).
14. Соединение по п.11, где указанный третий линкер содержит аминокислотную последовательность FNRGES (SEQ ID NO: 11) и указанный четвертый линкер содержит аминокислотную последовательность VEPKSS (SEQ ID NO: 12).
15. Соединение по п.11, где указанный третий линкер или указанный четвертый линкер содержат аминокислотную последовательность LGGGSG (SEQ ID NO: 10).
16. Соединение по п.11, где указанный третий линкер и указанный четвертый линкер содержат аминокислотную последовательность LGGGSG (SEQ ID NO: 10).
17. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где указанная константная область 2 тяжелой цепи (CH2) содержит аланин в позиции 234 и аланин в позиции 235, пронумерованные в соответствии с индексом EC согласно Kabat.
18. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где аминокислотную последовательность указанной шарнирной области, указанной константной области 2 тяжелой цепи (CH2) или указанной константной области 3 тяжелой цепи (CH3) получают из IgG1 или из IgG4.
19. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где указанная шарнирная область содержит аминокислотную последовательность EPKSCDKTHTCPPCP (SEQ ID NO: 40).
20. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где указанное соединение содержит два указанных первых полипептида и два указанных вторых полипептида, при этом два первых полипептида объединены вместе через по меньшей мере одну дисульфидную связь.
21. Соединение по п.1 или 2, где:
(i) указанный первый полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13 и указанный второй полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14;
(ii) указанный первый полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15 и указанный второй полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16;
(iii) указанный первый полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 и указанный второй полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18;
(iv) указанный первый полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19 и указанный второй полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20;
(v) указанный первый полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21 и указанный второй полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22;
(vi) указанный первый полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23 и указанный второй полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24;
(vii) указанный первый полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25 и указанный второй полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26 и
(viii) указанный первый полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27 и указанный второй полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28.
22. Соединение по п.21, где указанное соединение содержит два указанных первых полипептида и два указанных вторых полипептида, при этом указанные два первых полипептида объединены вместе через по меньшей мере одну дисульфидную связь и при этом каждый указанный первый полипептид объединен с одним указанным вторым полипептидом через по меньшей мере одну дисульфидную связь.
23. Соединение по п.21 или 22, где указанное соединение содержит два указанных первых полипептида и два указанных вторых полипептида, при этом каждый из указанных первых полипептидов содержит CH1, CH2 и CH3 и каждый из указанных вторых полипептидов содержит CL, и при этом CH2 и CH3 одного из первых полипептидов объединяется с CH2 и CH3 другого из первых полипептидов, и СН1 каждого из указанных первых полипептидов объединяется с CL одного из указанных вторых полипептидов для того, чтобы сформировать тетравалентную молекулу.
24. Композиция для ингибирования активности ФНО-альфа и ИЛ23А, содержащая соединение по любому из пп.1-23, которое специфически связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкином-23-А (ИЛ-23А), противодействует активности, опосредованной ФНО-альфа и ИЛ-23А, и фармацевтически приемлемый носитель.
25. Применение соединения по любому из пп.1-23, которое специфически связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкином-23-А (ИЛ-23 А) и противодействует активности, опосредованной ФНО-альфа и ИЛ-23 А, при лечении аутоиммунного заболевания.
26. Применение соединения по любому из пп.1-23, которое специфически связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкином-23-А (ИЛ-23А) и противодействует активности, опосредованной ФНО-альфа и ИЛ-23А, при лечении воспалительного заболевания.
27. Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунного заболевания, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-23, которое специфически связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкином-23-А (ИЛ-23А) и противодействует активности, опосредованной ФНО-альфа и ИЛ-23 А.
28. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного заболевания, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-23, которое специфически связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкином-23-А (ИЛ-23А) и противодействует активности, опосредованной ФНО-альфа и ИЛ-23.
29. Нуклеиновая кислота, кодирующая соединение по любому из пп.1-23, содержащая нуклеотидную последовательность, которая кодирует аминокислотную последовательность соединения по любому из пп.1-23.
30. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п.29.
31. Вектор по п.30, дополнительно содержащий промотор, функционально соединенный с указанной нуклеиновой кислотой.
32. Клетка для продуцирования соединения по любому из пп.1-23, содержащая нуклеиновую кислоту по п.29 или вектор по п.30 или 31.
33. Способ продуцирования соединения по любому из пп.1-23, которое специфически связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкином-23-А (ИЛ-23А) и противодействует активности, опосредованной ФНО-альфа и ИЛ-23, включающий стадию, на которой получают клетку по п.32, которая продуцирует соединение, кодируемое указанной нуклеиновой кислотой в указанной клетке.
34. Способ по п.33, дополнительно включающий стадию, на которой выделяют и очищают указанное соединение.
Zoom in