Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 039607

   Библиографические данные
(11)039607    (13) B1
(21)201991253

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.02.16
Текущий бюллетень: 2022-02  
Все публикации: 039607  
Реестр евразийского патента: 039607  

(22)2017.11.22
(51) C07D 487/04 (2006.01)
A61P 11/12 (2006.01)
A61K 31/4985(2006.01)
(43)A1 2019.11.29 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.02.16 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)1619694.1
(32)2016.11.22
(33)GB
(86)GB2017/053499
(87)2018/096325 2018.05.31
(71)ЭНТЕРПРАЙЗ ТЕРАПЬЮТИКС ЛИМИТЕД (GB)
(72)Маккарти Клайв, Харгрейв Джонатан Дэвид, Хэй Дункан Александр, Шофилд Томас Борегар, Уэнт Наоми (GB)
(73)ЭНТЕРПРАЙЗ ТЕРАПЬЮТИКС ЛИМИТЕД (GB)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)БЕНЗОДИАЗОЛИЕВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ENAC
   Формула 
(57) 1. Соединение общей формулы (I), включая все их таутомерные формы и все энантиомеры
Zoom in
где
X- представляет собой анион;
R1 представляет собой:
i) H или галоген; или
ii) -L1R10, где
L1 представляет собой
-Z1-, -Q1-, -Q1Z1-, -Q1Q2-, -Q1Q2Z1-; -OZ1-; -C(O)Q1-, -C(O)Q1Z1-; -C(O)N(R7)Z1-, -C(O)N(R7)Q1-, -C(O)N(R7)Z1Q1-, С(O)N(R7)Q1Z1-, -C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-, -C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2- или -С(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-; где
каждый из Z1, Z2 и Z3 независимо представляет собой C1-12алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН и C(O)NR15R16;
каждый R15 и R16 независимо представляет собой Н или C1-6алкил;
каждый из Q1 и Q2 независимо представляет собой фенил, 5- и 6-членный азотсодержащий гетероарил или 4-7-членный азотсодержащий гетероциклил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C(O)OR15;
n имеет значение 1-6;
каждый R7 и R8 независимо выбран из Н и С1-12алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ОН группами, или
когда R7 и R8 или две R8 группы присоединены к атому азота, они могут объединяться вместе с атомом азота с образованием 5- или 6-членного гетероциклического кольца, необязательно включающего один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R9 представляет собой Н или C1-6алкил;
R10 представляет собой Н, -N(R7)R8, -N(R7)С(=NR9)N(R8)2, -N(R7)-C(O)OR8, OR7 или -С(О)OR7; и
R7, R8 и R9 имеют значения, определенные выше; или
iii) -R12, -OR12 -С(О)OR12 или -С(О)NR12R13; и
каждый R12 и R13 независимо представляет собой Н или C1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -N(R7)R8; где
R7 и R8 имеют значения, определенные выше;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой C1-10алкил, где одна или несколько -СН2- групп необязательно заменены на -O-или -S-, при условии, что смежные -СН2- группы не заменены таким образом, и который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, фенила, -С(О)OR7 и -C(O)N(R7)R8, где R7 и R8 имеют значения, определенные выше;
R4 представляет собой Н, галоген, циано или C1-6алкил; и
R5 представляет собой Н или метил; или
его соль, где
указанная соль представляет собой соль основного атома азота в R1, R2 или R3; или
указанная соль представляет собой соль карбоксильной группы в R1, R2 или R3.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение общей формулы (IA)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4 R5 и X имеют значения, определенные для общей формулы (I);
или соединение общей формулы (IB)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4 R5 и X- имеют значения, определенные для общей формулы (I).
3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой Н, галоген, -R12, -С(О)OR12 или -OR12.
4. Соединение по п.3, где R1 представляет собой Н, хлор, метил, трифторметил, метокси или трифторметокси.
5. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой -L1R10.
6. Соединение по п.5, где R10 представляет собой Н, -N(R7)R8, -N(R7)С(=NR9)N(R8)2, -N(R7)С(О)OR8 или -С(О)OR7.
7. Соединение по п.6, где R10 представляет собой Н и:
a) L1 представляет собой -OZ1, где Z1 представляет собой C1-4алкилен; или
b) L1 представляет собой -Q1-, -Q1Q2- или -С(О)N(R7)Q1-, где группа Q1, или группа Q2 в случае -Q1Q2-, представляет собой 4-7-членную азотсодержащую гетероциклильную группу, которая связана с R10 группой через кольцевой атом азота; или
c) L1 представляет собой
-Q1Z1-, -C(O)Q1Z1- или -C(O)N(R7) Z1Q1Q2Z2-; и
циклическая группа Q1 представляет собой 4-7-членную азотсодержащую гетероциклильную группу, связанную с Z1 через кольцевой атом азота; или
d) L1 содержит группу Z1, Z2 или Z3, которая связана непосредственно с R10 и представляет собой C1-12алкиленовую группу, замещенную 2-11 ОН группами.
8. Соединение по п.6, где R10 представляет собой Н и L1 содержит группу Z1, Z2 или Z3; где Z1, Z2 или Z3 связан непосредственно с R10 и представляет собой -СН2[СН(ОН)]4-СН(ОН)-, таким образом, группа Z1R10, Z2R10 или Z3R10 представляет собой группу -СН2[СН(ОН)]4-СН2ОН.
9. Соединение по п.6, где:
a) R10 представляет собой -С(О)OR7;
и L1 представляет собой
-Q1- или -Q1Q2-, где Q1, или Q2 в случае -Q1Q2-, представляет собой 4-7-членную азотсодержащую гетероциклильную группу и связан с R10 через кольцевой атом углерода; или
С(О)N(R7)Q1-, где Q1 представляет собой 4-7-членную азотсодержащую гетероциклильную группу и связан с R10 через кольцевой атом азота; или
b) R10 представляет собой -N(R7)R8, -N(R7)С(=NR9)N(R8)2 или -N(R7)С(О)OR8-; и
L1 представляет собой
-Z1-,
-OZ1-;
-C(O)N(R7)Z1-, -С(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-, -С(О)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3, -C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2;
-C(O)N(R7)Q1-, -C(O)N(R7)Z1Q1- или -C(O)Q1-, где Q1
представляет собой карбоциклильную или гетероциклильную группу и связан с R10 через кольцевой атом углерода; или
C(O)Q1Z1-.
10. Соединение по п.9, где R10 представляет собой -N(R7)R8; и каждый из R7 и R8 независимо представляет собой либо Н, либо C1-8алкил, необязательно замещенный одной или несколькими ОН группами.
11. Соединение по п.10, где R7 и/или R8 представляет собой группу -СН2[СН(ОН)]4-СН2ОН.
12. Соединение по п.10 или 11, где R10 представляет собой -N{CH2[СН(ОН)]4-СН2ОН}2.
13. Соединение по п.9, где R10 представляет собой -N(R7)С(=NR9)N(R8)2; и
каждый из R7 и R9 представляет собой Н или C1-4алкил; и
одна или обе R8 группы представляют собой -СН2[СН(ОН)]4-СН2ОН.
14. Соединение по любому одному из пп.1-13, где R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга и оба представляют собой незамещенный C1-4алкил.
15. Соединение по любому из пп.1-14, где R4 и/или R5 представляет собой Н.
16. Соединение по п.1, содержащее катион, выбранный из
1) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1-этил-3-метил-1Н-1,3-бензо­диазол-3-ия;
2) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1-этил-6-фтор-3-метил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
3) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-хлор-1-этил-3-метил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
4) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1-этил-6-метокси-3-метил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
5) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1-этил-3-метил-6-(трифторме­тил)-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
6) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1-этил-3-метил-6-(трифторме­токси)-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
7) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
8) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-3-бензил-1-этил-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
9) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1-этил-6-метокси-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
10) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-3-(карбоксилатометил)-1-этил-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
11) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-3-(карбамоилметил)-1-этил-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
12) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1-этил-6-метокси-3-[2-(метил­сульфанил)этил]-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
13) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1-этил-3-(2-гидроксиэтил)-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
14) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1-этил-3-{2-[2-(2-гидрокси­этокси)этокси]этил}-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
15) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1-бензил-3-метил-1Н-1,3-бен­зодиазол-3-ия;
16) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-3-бензил-6-хлор-1-этил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
17) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-3-бензил-1-этил-6-(трифтор­метил)-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
18) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-3-бензил-1-[2-оксо-2-(пипери­дин-1-ил)этил]-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
19) 2-[({3-амино-6-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1-этил-6-метокси-3-метил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
20) 2-[({3-амино-7-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-хлор-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
21) 2-[({3-амино-7-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-хлор-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
22) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(2-{[(трет-бутокси)кар­бонил]амино}этокси)-1,3-диэтил-1H-1,3-бензодиазол-3-ия;
23) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(3-{[(трет-бутокси) карбонил]амино}пропокси)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
24) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(3-{[(трет-бутокси)карбо­нил]амино}пропил)-1,3-диэтил-1H-1,3-бензодиазол-3-ия;
25) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-{1-[(трет-бутокси)карбо­нил]пиперидин-4-ил}-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
26) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(1-{1-[(трет-бутокси)карбо­нил]пиперидин-4-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
27) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(2-аминоэтокси)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
28) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(3-аминопропокси)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
29) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(3-аминопропил)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
30) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-6-(пиперидин-4-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
31) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-6-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
32) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(2-карбамимидамидоэтокси)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
33) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(3-карбамимидамидопропил)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
34) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-карбокси-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
35) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-[(3-{[(трет-бутокси) карбонил]амино}пропил)карбамоил]-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия муравьиной кислоты;
36) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-({1-[(трет-бутокси)карбо­нил]пиперидин-4-ил}карбамоил)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
37) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(4-{[(трет-бутокси)карбо­нил]амино}пиперидин-1-карбонил)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
38) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-{[2-(4-{[(трет-бутокси)кар­бонил]амино}пиперидин-1-ил)этил]карбамоил}-1,3-диэтил-lH-1,3-бензодиазол-3-ия;
39) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-[(3-аминопропил)карбамоил]-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
40) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-6-[(пиперидин-4-ил)карбамоил]-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
41) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(4-аминопиперидин-1-кар­бонил)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
42) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-{[2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил]карбамоил}-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
43) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-5-(2-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}этокси)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
44) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-5-(3-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пропокси)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
45) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-5-(3-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пропил)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
46) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-6-{1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]пиперидин-4-ил}-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
47) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-6-(1-{1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]пиперидин-4-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
48) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-[(3-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пропил)карбамоил]-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
49) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-6-({1-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]пиперидин-4-ил}карбамоил)-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
50) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(4-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пиперидин-1-карбонил)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
51) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-{[2-(4-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пиперидин-1-ил)этил]карбамоил}-1,3-диэтил-lH-1,3-бензодиазол-3-ия;
52) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-5-[4-({бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}метил)пиперидин-1-карбонил]-1,3-диэтил-lH-1,3-бензодиазол-3-ия;
53) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-[(3R)-3-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пирролидин-1-карбонил]-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
54) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-[(3S)-3-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пирролидин-1-карбонил]-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
55) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-6-{[(1r,4r)-4-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}циклогексил]карбамоил}-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
56) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-6-{[(1s,4s)-4-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}циклогексил]карбамоил}-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
57) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-[(3-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пропил)(метил)карбамоил]-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
58) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-[(2-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}этил)карбамоил]-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
59) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-5-{[(14S,15R,16R,17R)-14,15,16,17,18-пентагидрокси-12-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]-3,6,9-триокса-12-азаоктадекан-1-ил]карбамоил}-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
60) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-({2-[4'-(2-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}этил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]этил}карбамоил)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
61) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-{[(3S)-3-[(3-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пропил)амино]-3-карбамоилпропил]карбамоил}-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
62) 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-{[4-(4-{3-[(3-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пропил)амино]-3-карбамоилпропил}фенил)бутил]карбамоил}-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
63) 2-[({3-амино-7-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-карбокси-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
64) 2-[({3-амино-7-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-карбокси-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
65) 2-[({3-амино-7-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(4-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пиперидин-1-карбонил)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
66) 2-[({3-амино-7-бром-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(4-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пиперидин-1-карбонил)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
67) 2-[({3-амино-7-циано-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-1,3-диэтил-6-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-3-ия;
и анион X-, определенный в п.1.
17. Соединение по п.1, содержащее катион, представляющий собой 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-6-(4-{бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}пипе­ридин-1-карбонил)-1,3-диэтил-1Н-1,3-бензодиазол-3-ий.
18. Соединение по п.1, содержащее катион, представляющий собой 2-[({3-амино-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}формамидо)метил]-5-[4-({бис[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексил]амино}ме­тил)пиперидин-1-карбонил]-1,3-диэтил-1H-1,3-бензодиазол-3-ий.
19. Соединение по любому из пп.1-18, где анион X- выбран из хлорида, бромида, йодида, формиата и трифторацетата.
20. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-19, включающий взаимодействие соединения общей формулы (II) или его соли или активированного производного
Zoom in
Zoom in
где R4 и R5 имеют значения, определенные в п.1; и
где активированное производное представляет собой соединение общей формулы (IV)
Zoom in
где R4 и R5 имеют значения, определенные в п.1;
с солью общей формулы (III)
Zoom in
где R1, R2 и R3 имеют значения, определенные для общей формулы (I);
и X- имеет значение, определенное в п.1, и который может быть таким же или отличным от X- продукта общей формулы (I).
21. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-19, включающий взаимодействие соединения общей формулы (XVIII)
Zoom in
где R1, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные для общей формулы (I);
с соединением общей формулы (IX)
Zoom in
где R2 имеет значение, определенное для общей формулы (I), и X1 представляет собой удаляемую группу, такую как галоген;
или с соединением общей формулы (IXA)
Zoom in
где X1 имеет значение, определенное выше для общей формулы (IX), и R2a представляет собой защищенную группу R2.
22. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-19, включающий преобразование соединения общей формулы (I), в котором R3 включает -С(О)OR7 группу, где R7 является отличным от Н, или -C(O)N(R7)R8 группу;
в соединение общей формулы (I), в котором R3 включает -С(О)ОН или С(О)О- группу;
путем гидролиза.
23. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-19, включающий преобразование соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой L1R10, где R10 представляет собой -N(R7)-С(О)OR8;
в соединение общей формулы (I), где R10 представляет собой -NHR7;
путем гидролиза.
24. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-19, включающий преобразование соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой L1R10, и L1 включает группу Q1 или Q2, которая связана с R10 через кольцевой атом азота; и
R10 представляет собой С(О)OR7;
в соединение общей формулы (I), где R1 представляет собой L1R10, где L1 содержит фрагмент Q1 или Q2, который связан с R10 через кольцевой атом азота, и R10 представляет собой Н;
путем гидролиза.
25. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-19, включающий преобразование соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой L1R10 и R10 представляет собой -NH2;
в соединение общей формулы (I), где R1 представляет собой L1R10 и R10 представляет собой N(R7)R8, где R7 представляет собой CH2-R7a и R8 представляет собой CH2-R8a, и один из R7a и R8a представляет собой C1-11алкил, необязательно замещенный одной или несколькими ОН группами; а другой из R7a и R8a представляет собой Н или C1-11алкил, необязательно замещенный одной или несколькими ОН группами;
путем восстановительного аминирования альдегидным, ацетальным или циклическим гемиацетальным эквивалентным соединением.
26. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-19, включающий преобразование соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой L1R10; и L1 включает группу Q1 или Q2, связанную с R10 через кольцевой атом азота; и R10 представляет собой Н;
в соединение общей формулы (I), где R1 представляет собой L1R10; и L1 включает группу Q1 или Q2, связанную с группой Z1 или Z2 через кольцевой атом азота, где Z1 или Z2 представляет собой CH2-C1-11алкил, необязательно замещенный одной или несколькими ОН группами; и R10 представляет собой Н;
путем восстановительного аминирования альдегидным, ацетальным или циклическим гемиацетальным эквивалентным соединением.
27. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-19, включающий преобразование соединения общей формулы (I), в котором R1 представляет собой L1R10 и R10 представляет собой NH2;
в соединение общей формулы (I), в котором R1 представляет собой L1R10 и R10 представляет собой -NHC(=NR9)N(R8)2;
путем взаимодействия с карбоксимидамидом или его солью.
28. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-19, включающий преобразование соединения общей формулы (I), в котором R1 представляет собой С(О)ОН, в
соединение общей формулы (I), в котором R1 представляет собой -С(О)NR12R13, где R12 и R13 имеют значения, определенные в п.1; или
соединение общей формулы (I), в котором R1 представляет собой L1R10 и
L1 представляет собой -С(О)N(R7)Z1-, -С(О)N(R7)Q1-, -С(O)N(R7)Z1Q1-, -С(O)N(R7)Q1Z1-, -С(О)N(R7)Z1Q1Q2Z2-, -C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-, -С(О)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-; или
L1 представляет собой -C(O)Q1- или -C(O)Q1Z1-, где Q1 представляет собой 4-7-членное азотсодержащее гетероциклильное кольцо, связанное с -С(О) группой через кольцевой атом азота;
путем взаимодействия с подходящим амином или аммониевой солью.
29. Применение соединения по любому из пп.1-19 для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного эпителиальным натриевым каналом (ENaC).
30. Применение соединения по любому из пп.1-19 для лечения или профилактики респираторных заболеваний и состояний, кожных заболеваний или глазных заболеваний, опосредованных ENaC.
31. Применение соединения по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных заболеваний и состояний, кожных заболеваний или глазных заболеваний, опосредованных ENaC.
32. Способ лечения или профилактики респираторных заболеваний и состояний, кожных заболеваний или глазных заболеваний, опосредованных ENaC, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-19.
33. Применение по п.30, где
респираторные заболевания и состояния выбраны из муковисцидоза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), хронического бронхита, эмфиземы, бронхоэктаза, включая не обусловленный муковисцидозом бронхоэктаз, астмы и первичной цилиарной дискинезии;
кожные заболевания выбраны из псориаза, атопического дерматита и ихтиоза;
и глазное заболевание представляет собой заболевание сухого глаза.
34. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
35. Фармацевтическая композиция по п.34, сформулированная для назального, бронхиального (ингаляционного) или буккального введения в виде сухого порошка для ингаляции, аэрозоля или спрея.