Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 039621

   Библиографические данные
(11)039621    (13) B1
(21)201990305

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2022.02.17
Текущий бюллетень: 2022-02  
Все публикации: 039621  
Реестр евразийского патента: 039621  

(22)2017.07.21
(51) A61K 31/436 (2006.01)
A61K 31/407 (2006.01)
A61K 31/4353 (2006.01)
A61K 31/519 (2006.01)
A61K 31/55 (2006.01)
A61K 31/675 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2019.07.31 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.02.17 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)16180918.1; 16306420.7; 62/464,554; 62/517,252
(32)2016.07.22; 2016.10.28; 2017.02.28; 2017.06.09
(33)EP; EP; US; US
(86)EP2017/068453
(87)2018/015526 2018.01.25
(71)ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR); НОВАРТИС АГ (CH)
(72)Вэй Эндрю, Муджаллед Дония, Помилио Джованна (AU), Мараньо Ана Летисия, Женест Оливье, Клаперон Одри (FR), Макке Хайко (CH), Халилович Энсар, Портер Дейл, Моррис Эрик, Ван Ючжэнь, Сангхави Снеха (US), Мистри Пракаш (CH)
(73)ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR); НОВАРТИС АГ (CH)
(74)Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(54)КОМБИНАЦИЯ BCL-2 ИНГИБИТОРА И MCL-1 ИНГИБИТОРА, ИХ ПРИМЕНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
   Формула 
(57) 1. Комбинация для лечения злокачественного новообразования, содержащая:
(a) BCL-2 ингибитор, выбранный из
(i) N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)кар­бонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамида или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,
(ii) 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и
(iii) 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(оксан-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-[(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]бензамида (АВТ-199); и
(б) MCL1 ингибитор, выбранный из
(iv) (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}-фенил)пропионовой кислоты или соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и
(v) (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфе­нил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)про­пионовой кислоты или ее соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, для одновременного, последовательного или раздельного применения.
2. Комбинация по п.1, где BCL-2 ингибитор представляет собой N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид.
3. Комбинация по п.1, где BCL-2 ингибитор представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид.
4. Комбинация по п.2, где N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид представлен в форме гидрохлоридной соли.
5. Комбинация по п.3, где 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид представлен в форме гидрохлоридной соли.
6. Комбинация по п.1, где BCL-2 ингибитор представляет собой АВТ-199.
7. Комбинация по п.1, где MCL1 ингибитор представляет собой (2R)-2-{[(3Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропионовую кислоту.
8. Комбинация по п.1, где MCL1 ингибитор представляет собой (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)-пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропионовую кислоту.
9. Комбинация по п.1, где
BCL-2 ингибитор представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидро­ксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид и
MCL1 ингибитор представляет собой (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пирими­дин-4-ил]метокси}фенил)пропионовую кислоту.
10. Комбинация по п.1, где
BCL-2 ингибитор представляет собой АВТ-199 и
MCL1 ингибитор представляет собой (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пирими­дин-4-ил]метокси}фенил)пропионовую кислоту.
11. Комбинация по любому из пп.1-10, которая дополнительно содержит один или несколько наполнителей.
12. Применение комбинации по любому из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
13. Применение по п.12, где злокачественное новообразование представляет собой лейкоз.
14. Применение по п.13, где лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз, T-ALL или B-ALL.
15. Применение по п.12, где злокачественное новообразование представляет собой миелодиспластический синдром или миелопролиферативное заболевание.
16. Применение по п.12, где злокачественное новообразование представляет собой лимфому.
17. Применение по п.16, где лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому.
18. Применение по п.17, где неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или лимфому из клеток зоны мантии.
19. Применение по п.12, где злокачественное новообразование представляет собой множественную миелому.
20. Применение по п.12, где злокачественное новообразование представляет собой нейробластому.
21. Применение по п.12, где злокачественное новообразование представляет собой мелкоклеточный рак лёгкого.
22. Лекарственное средство, содержащее раздельно или совместно:
(а) BCL-2 ингибитор, как определено в п.1, и
(б) MCL1 ингибитор, как определено в п.1,
для одновременного, последовательного или раздельного введения, и где BCL-2 ингибитор и MCL1 ингибитор обеспечиваются в эффективных количествах для лечения злокачественного новообразования.
23. Применение терапевтически эффективного количества (a) BCL-2 ингибитора, как определено в п.1, и (б) MCL1 ингибитора, как определено в п.1, для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
24. Применение синергетически эффективного количества (a) BCL-2 ингибитора, как определено в п.1, и (б) MCL1 ингибитора, как определено в п.1, для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
25. Применение по п.24, где BCL-2 ингибитор и MCL1 ингибитор обеспечиваются в синергетически эффективных количествах, которые способны уменьшать дозу, необходимую для каждого соединения для лечения злокачественного новообразования, обеспечивая при этом эффективное лечение злокачественного новообразования, с уменьшением в конечном итоге побочных эффектов.
26. Применение по п.23, где BCL-2 ингибитор представляет собой N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид, причем BCL-2 ингибитор при осуществлении комбинированного лечения используется в дозе от 50 до 1500 мг.
27. Применение по п.23, где BCL-2 ингибитор вводят один раз в неделю.
28. Применение по п.23, где BCL-2 ингибитор представляет собой N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид, причем BCL-2 ингибитор при осуществлении комбинированного лечения вводят один раз сутки.
29. Применение по п.23, где BCL-2 ингибитор и MCL1 ингибитор вводят перорально.
30. Применение по п.23, где BCL-2 ингибитор вводят перорально и MCL1 ингибитор вводят внутривенно.
31. Применение по п.23, где BCL-2 ингибитор и MCL1 ингибитор вводят внутривенно.
Zoom in