Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040604

   Библиографические данные
(11)040604    (13) B1
(21)201791359

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2022.07.01
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040604  
Реестр евразийского патента: 040604  

(22)2015.12.23
(51) A61P 35/00 (2006.01)
A61K 47/48(2006.01)
(43)A1 2017.11.30 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.01 Бюллетень № 07  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/095,820
(32)2014.12.23
(33)US
(86)EP2015/081183
(87)2016/102679 2016.06.30
(71)ЭнБиИ-ТЕРАПЬЮТИКС АГ (CH)
(72)Гравундер Ульф, Берли Роджер Ренцо (CH)
(73)ЭнБиИ-ТЕРАПЬЮТИКС АГ (CH)
(74)Ловцов С.В., Левчук Д.В., Саленко А.М. (RU)
(54)КОНЪЮГАТЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛОК-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАЦИКЛИНА
   Формула 
(57) 1. Конъюгат производного антрациклина (PNU), содержащий производное антрациклина PNU-159682, имеющее следующую формулу (i):
Zoom in
причем указанный конъюгат содержит на своей волнистой линии Zoom in линкерную структуру L1-L2-L3, где
L1 представляет собой алкилендиаминовый линкер?
L2 представляет собой олигоглициновый пептидный линкер (Glyn),
L3 представляет собой аминокислотные остатки 1-4 пентапептидного мотива распознавания фермента сортазы, лишенного С-концевого остатка глицина, и
два из L1-L3 являются обязательными, и причем L2 соединен с указанным производным антрациклина формулы (i) с помощью линкера L1, где линкер L1 соединен с указанным производным антрациклина с помощью первой амидной связи, тогда как с карбокси-концом линкера L2 он соединен с помощью второй амидной связи, причем указанный конъюгат линкера L1 и линкера L2 имеет следующую формулу:
Zoom in
где волнистая линия показывает соединение с указанным производным антрациклина формулы (i), где m представляет собой целое число не меньше 1 и не больше 11, а n представляет собой целое число не меньше 1 и не больше 21.
2. Конъюгат производного антрациклина (PNU), содержащий производное антрациклина, имеющее следующую формулу (ii):
Zoom in
причем указанный конъюгат содержит на своей волнистой линии линкернуюструктуру L1-L2-L3, где
L1 представляет собой алкиленаминовый линкер,
L2 представляет собой олигоглициновый пептидный линкер (Glyn),
L3 представляет собой аминокислотные остатки 1-4 пентапептидного мотива распознавания фермента сортазы, лишенного С-концевого остатка глицина, и
два из L1-L3 являются обязательными, и причем L2 соединен с указанным производным антрациклина формулы (ii) с помощью линкера L1, где линкер L1 соединен с карбокси-концом линкера L2 с помощью амидной связи, причем указанный конъюгат линкера L1 и линкера L2 имеет следующую формулу:
Zoom in
где волнистая линия показывает соединение с указанным производным антрациклина формулы (ii), где m представляет собой целое число не меньше 1 и не больше 11, а n представляет собой целое число не меньше 1 и не больше 21.
3. Конъюгат производного антрациклина (PNU) по п.1, где L3 выбран из TXPL, SXPL и TXAL, где X - любая из 20 пептидогенных аминокислот.
4. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC), имеющий следующую формулу:
Zoom in
где L1 представляет собой алкилендиаминовый линкер,
L2 представляет собой олигоглициновый пептидный линкер (Glyn),
а L3 представляет собой аминокислотные остатки 1-4 пентапептидного мотива распознавания фермента сортазы, лишенного С-концевого остатка глицина,
где два из L1-L3 являются обязательными, и где линкер X отсутствует, а линкер Y отсутствует или состоит из по меньшей мере одной и по большей мере 20 аминокислот между С-концевым аминокислотным остатком связывающего белка и мотивом распознавания фермента сортазы, L3,
ВР является связывающим белком,
n представляет собой целое число между ³1 и £10
и где линкер L2 соединен с производным антрациклина формулы (iii) с помощью линкера L1, где линкер L1 соединен с производным антрациклина формулы (iii) с помощью первой амидной связи, тогда как с карбокси-концом линкера L2 линкер L1 соединен с помощью второй амидной связи,
где указанный конъюгат линкера L1 и линкера L2 имеет формулу (v)
Zoom in
где волнистая линия Zoom in показывает соединение с указанным производным антрациклина формулы (v), где m предствляет собой целое число не меньше 1 и не больше 11, а n представляет собой целое число не меньше 1 и не больше 21.
5. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC), имеющий следующую формулу:
Zoom in
где L1 представляет собой алкиленаминовый линкер,
L2 представляет собой олигоглициновый пептидный линкер (Glyn),
а L3 представляет собой аминокислотные остатки 1-4 пентапептидного мотива распознавания фермента сортазы, лишенного С-концевого остатка глицина,
где два из L1-L3 являются обязательными, и где линкер X отсутствует, а линкер Y отсутствует или состоит из по меньшей мере одной и по большей мере 20 аминокислот между С-концевым аминокислотным остатком связывающего белка и мотивом распознавания фермента сортазы, L3,
ВР представляет собой связывающий белок,
n представляет собой целое число не меньше 1 и не больше 10,
и где линкер L2 соединен с производным антрациклина формулы (iv) посредством линкера L1, где линкер L1 соединен с карбокси-концом линкера L2 с помощью амидной связи, где указанный конъюгат линкера L1 и линкера L2 имеет формулу (vi)
Zoom in
где волнистая линия Zoom in показывает соединение с указанным производным антрациклина формулы (vi), где m предствляет собой целое число не меньше 1 и не больше 11, а n представляет собой целое число не меньше 1 и не больше 21.
6. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по п.4, отличающийся тем, что L3 выбран из TXPL, SXPL и TXAL, где X - любая из 20 пептидогенных аминокислот.
7. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по п.4, отличающийся тем, что L3 непосредственно соединен с С-концом связывающего белка.
8. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по п.4, отличающийся тем, что L3 соединен с С-концом связывающего белка.
9. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по п.4, отличающийся тем, что линкер Y представляет собой любую цепь аминокислот, имеющую вплоть до 20 аминокислот, обеспечивающую оптимальную конъюгацию связывающего белка с L3.
10. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по п.9, отличающийся тем, что линкер Y представляет собой линкер из 5 аминокислот, расположенный между С-концом легкой цепи иммуноглобулина и L3.
11. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по п.10, отличающийся тем, что линкер Y имеет аминокислотную последовательность GGGGS.
12. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-11, отличающийся тем, что линкерная структура содержит пептидный мотив, который является результатом специфического расщепления мотива распознавания фермента сортазы.
13. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по п.12, отличающийся тем, что указанный мотив распознавания фермента сортазы содержит пентапептид.
14. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по п.12 или 13, отличающийся тем, что указанный мотив распознавания фермента сортазы содержит по меньшей мере одну из следующих аминокислотных последовательностей: LPXTG, LPXSG и/или LAXTG.
15. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-14, отличающийся тем, что производное антрациклина (PNU) конъюгирует с помощью одного или нескольких линкеров с карбокси-концом связывающего белка.
16. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-15, отличающийся тем, что связывающий белок конъюгирует с свободным амино-концом олигоглицинового пептида (Glyn) с помощью амидной связи.
17. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-16, отличающийся тем, что связывающий белок представляет собой по меньшей мере один белок, выбранный из группы, состоящей из антитела, формата модифицированного антитела, производного или фрагмента антитела, связывающего белка на основе антитела, олигопептидного связующего и/или миметика антитела.
18. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-17, отличающийся тем, что связывающий белок связывается по меньшей мере с одним объектом, выбранным из группы, состоящей из
рецептора,
антигена,
фактора роста,
цитокина и/или
гормона.
19. Конъюгат связывающий белок- лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-18, отличающийся тем, что связывающий белок имеет по меньшей мере две субъединицы.
20. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по п.19, отличающийся тем, что по меньшей мере одна субъединица содержит производное антрациклина PNU-159682 по п.1.
21. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-20, отличающийся тем, что связывающий белок связывается с HER-2.
22. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-21, отличающийся тем, что связывающий белок представляет собой антитело, которое связывается с HER-2.
23. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-22, отличающийся тем, что антитело
a) содержит CDR области 1-6 трастузумаба,
b) содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи трастузумаба,
c) имеет идентичность аминокислотной последовательности 90% или выше с областями или доменами из а) или b),
d) представляет собой трастузумаб или его связывающийся с мишенью фрагмент или производное и/или
e) конкурирует с трастузумабом за связывания с Her-2.
24. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-20, отличающийся тем, что связывающий белок связывается с CD30.
25. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-20 или 23, отличающийся тем, что связывающий белок представляет собой антитело, которое связывается с CD30.
26. Конъюгат связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-20 и 24-25, отличающийся тем, что антитело
a) содержит CDR области 1-6 брентуксимаба,
b) содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи брентуксимаба,
c) имеет идентичность аминокислотной последовательности 90% или выше с областями или доменами из а) или b),
d) представляет собой брентуксимаб или его связывающийся с мишенью фрагмент или производное и/или
e) конкурирует с брентуксимабом за связывания с CD30.
27. Способ получения конъюгата связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-26, отличающийся тем, что связывающий белок, содержащий мотив распознавания фермента сортазы, конъюгирует с помощью фермента сортазы по меньшей мере с одним конъюгатом производного антрациклина по п.1, который содержит олигоглициновый пептид (Glyn).
28. Применение конъюгата связывающий белок-лекарственное средство (BPDC) по любому из пп.4 и 6-26 для лечения человека или животного, страдающего от, подвергающегося риску развития и/или имеющего диагноз неопластического заболевания.
29. Применение по п.28, отличающееся тем, что неопластическое заболевание представляет собой
рак, который имеет показатель экспрессии HER-2 1+, 2+ или 3+, как определено с помощью иммуногистохимии или гибридизации in situ;
рак, который является CD30-положительным, как определено с помощью иммуногистохимии, ELISA или проточной цитометрии.
30. Применение по п.29, где рак представляет собой рак молочной железы.
31. Применение по п.29, где рак представляет собой по крайней мере одно из
лимфомы,
неходжкинской лимфомы,
системной анапластической крупноклеточной лимфомы (САККЛ).