Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040631

   Библиографические данные
(11)040631    (13) B1
(21)201890571

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2022.07.07
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040631  
Реестр евразийского патента: 040631  

(22)2016.08.25
(51) A61K 31/7115 (2006.01)
A61K 31/713 (2006.01)
A61P 3/06 (2006.01)
A61P 3/00(2006.01)
(43)A1 2018.10.31 Бюллетень № 10  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.07 Бюллетень № 07  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/209,526
(32)2015.08.25
(33)US
(86)US2016/048666
(87)2017/035340 2017.03.02
(71)ЭЛНИЛЭМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Фитцжеральд Кевин (US)
(73)ЭЛНИЛЭМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЯ, АССОЦИИРОВАННОГО С ГЕНОМ ПРОПРОТЕИНКОНВЕРТАЗЫ СУБТИЛИЗИН/КЕКСИНОВОГО ТИПА (PCSK9)
   Формула 
(57) 1. Способ лечения гиперлипидемии у субъекта-человека, имеющего гиперлипидемию, предусматривающий подкожное введение субъекту-человеку фиксированной дозы, составляющей от приблизительно 275 мг до приблизительно 325 мг средства на основе двухнитевой рибонуклеиновой кислоты (RNAi) или его соли,
где двухнитевое RNAi-средство содержит смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок,
где смысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5'-csusagacCfuGfudTuugcuuuugu-3' (SEQ ID NO: 687), и антисмысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5'-asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa-3' (SEQ ID NO: 688),
где a, g, с и u представляют собой 2'-O-метил-модифицированные (2'-OMe) A, G, С и U, соответственно; Af, Gf, Cf и Uf представляют 2'-фтор-модифицированные A, G, С и U, соответственно; dT представляет собой 2'-дезокситимидин; и s представляет собой фосфотиоатную связь, и
средство на основе двухнитевой RNAi конъюгировано с лигандом N-ацетилгалактозамином (GalNAc)3,
где фиксированная доза вводится субъекту один раз в три месяца или один раз в шесть месяцев.
2. Способ ингибирования экспрессии гена пропротеинконвертазы субтилизин/кексинового типа 9 (PCSK9) у человека, предусматривающий подкожное введение субъекту-человеку фиксированной дозы, составляющей от приблизительно 275 мг до приблизительно 325 мг средства на основе двухнитевой рибонуклеиновой кислоты (RNAi) или его соли,
где средство на основании двухнитевой RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок,
где смысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5'-csusagacCfuGfudTuugcuuuugu-3' (SEQ ID NO: 687), и антисмысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5'-asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa-3' (SEQ ID NO: 688),
где a, g, с и u представляют собой 2'-O-метил-модифицированные (2'-OMe) A, G, С и U, соответственно; Af, Gf, Cf и Uf представляют 2'-фтор-модифицированные A, G, С и U, соответственно; dT представляет собой 2'-дезокситимидин; и s представляет собой фосфотиоатную связь, и
средство на основе двухнитевой RNAi конъюгировано с лигандом N-ацетилгалактозамином (GalNAc)3,
где фиксированная доза вводится человеку с интервалом один раз в три месяца или один раз в шесть месяцев.
3. Способ снижения уровня холестерина липопротеина низкой плотности (LDLc) в сыворотке человека-субъекта, предусматривающий подкожное введение субъекту-человеку фиксированной дозы, составляющей от приблизительно 275 мг до приблизительно 325 мг средства на основе двухнитевой рибонуклеиновой кислоты (RNAi) или его соли,
где средство на основании двухнитевой RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок,
где смысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5'-csusagacCfuGfudTuugcuuuugu-3' (SEQ ID NO: 687), и антисмысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5'-asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa-3' (SEQ ID NO: 688),
где a, g, с и u представляют собой 2'-O-метил-модифицированные (2'-OMe) A, G, С и U, соответственно; Af, Gf, Cf и Uf представляют 2'-фтор-модифицированные A, G, С и U, соответственно; dT представляет собой 2'-дезокситимидин; и s представляет собой фосфотиоатную связь, и
средство на основе двухнитевой RNAi конъюгировано с лигандом N-ацетилгалактозамином (GalNAc)3,
где фиксированная доза вводится человеку один раз в три месяца или один раз в шесть месяцев.
4. Способ снижения уровня холестерина липопротеина низкой плотности (LDLc) в сыворотке человека-субъекта, имеющего один или более факторов риска, связанных с сердечно-сосудистым заболеванием, при этом способ предусматривает подкожное введение субъекту-человеку фиксированной дозы, составляющей от приблизительно 275 мг до приблизительно 325 мг средства на основе двухнитевой рибонуклеиновой кислоты (RNAi) или его соли,
где смысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5'-csusagacCfuGfudTuugcuuuugu-3' (SEQ ID NO: 687), и антисмысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5'-asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa-3' (SEQ ID NO: 688),
где a, g, с и u представляют собой 2'-O-метил-модифицированные (2'-OMe) A, G, С и U, соответственно; Af, Gf, Cf и Uf представляют 2'-фтор-модифицированные A, G, С и U, соответственно; dT представляет собой 2'-дезокситимидин; и s представляет собой фосфотиоатную связь, и
средство на основе двухнитевой RNAi конъюгировано с лигандом N-ацетилгалактозамином (GalNAc)3,
где фиксированная доза вводится человеку один раз в три месяца или один раз в шесть месяцев
5. Способ по любому из пп.1-4, где субъекту вводят фиксированную дозу приблизительно 300 мг.
6. Способ по любому из пп.1-5, где субъекту вводят фиксированную дозу приблизительно 300 мг один раз в три месяца.
7. Способ по любому из пп.1-5, где человеку вводят фиксированную дозу приблизительно 300 мг один раз в шесть месяцев.
8. Способ по любому из пп.1-7, где лиганд (GalNAc)3 конъюгирован с 3'-концом смысловой нити двунитевого RNAi-средства.
9. Способ по п.8, где лиганд (GalNAc)3 представляет собой
Zoom in
10. Способ по п.9, где двунитевое RNAi-средство конъюгировано с лигандом (GalNAc)3, как показано на следующей схеме
Zoom in
и где X представляет собой О или S.
11. Способ по п.10, где X представляет собой О.
12. Способ по любому из пп.1-11, где смысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5' -csusagacCfuGfudTuugcuuuuguL96-3' (SEQ ID NO: 687), и антисмысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5'-asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa-3' (SEQ ID NO: 688),
где a, g, с и u представляют собой 2'-O-метил-модифицированные (2'-ОМе) A, G, С и U, соответственно; Af, Gf, Cf и Uf представляют 2'-фтор-модифицированные A, G, С и U, соответственно; dT представляет собой 2'-дезокситимидин; s представляет собой фосфотиоатную связь и L96 представляет собой
Zoom in
где L96 конъюгирован с 3'-концом смысловой нити как показано на следующей схеме:
Zoom in
где X представляет собой О.
13. Способ по любому из пп.1-12, где двунитевое RNAi-средство находится в форме соли.
14. Способ по любому из пп.1-13, где подкожное введение представляет собой подкожную инъекцию.
15. Способ по любому из пп.1-14, где двунитевое RNAi-средство или его соль вводят в фармацевтической композиции.
16. Способ по п.15, где фармацевтическая композиция содержит двунитевое RNAi-средство или его соль в незабуференном растворе.
17. Способ по п.16, где незабуференный раствор представляет собой солевой раствор или воду.
18. Способ по п.15, где фармацевтическая композиция содержит двунитевое RNAi-средство или его соль в буферном растворе.
19. Способ по п.18, где буферный раствор содержит ацетат, цитрат, проламин, карбонат или фосфат или любую их комбинацию.
20. Способ по п.18, где буферный раствор представляет собой фосфатно-солевой буфер (PBS).
21. Способ по любому из пп.1-20, дополнительно предусматривающий введение дополнительного терапевтического средства для лечения нарушения липидного обмена субъекту.
22. Способ по п.21, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой статин.
23. Способ по п.21, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитело к PCSK9.
24. Способ по п.23, где антитело к PCSK9 выбрано из группы, состоящей из алирокумаба (Praluent), эволокумаба (Repatha) и бокоцизумаба.
25. Способ по п.1, где гиперлипидемия представляет собой гиперхолестеринемию.
26. Способ по любому из пп.1, 2 и 5-25, где введение двунитевого RNAi-средства субъекту снижает уровень холестерина липопротеина низкой плотности (LDLc) у субъекта.
27. Способ по любому из пп.1-24, где субъект имеет гиперхолестеринемию.
28. Способ по любому из пп.1-27, где субъект имеет гетерозиготный по рецептору LDL(LDLR) генотип.
29. Способ по любому из пп.1-28, где субъект-человек имеет один или более факторов риска, связанных с сердечно-сосудистым заболеванием, которое выбрано из группы, состоящей из артериосклероза, заболевания коронарных артерий, заболевания клапанов сердца, аритмии, сердечной недостаточности, гипертонии, ортостатической гипотензии, шока, эндокардита, заболевания аорты и ее ветвей, нарушения периферической сосудистой системы, сердечного приступа, кардиомиопатии и врожденного порока сердца.
30. Способ по п.4, где один или более факторов риска, связанных с сердечно-сосудистым заболеванием, выбирают из группы, состоящей из диабета, предыдущего случая ишемической болезни сердца (CHD) или некоронарного атеросклероза в анамнезе, случая сердечно-сосудистого заболевания в семейном анамнезе, потребления табака, гипертонии и ожирения.