Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040632

   Библиографические данные
(11)040632    (13) B1
(21)201992299

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2022.07.08
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040632  
Реестр евразийского патента: 040632  

(22)2018.04.04
(51) A61K 31/423 (2006.01)
C07D 263/58(2006.01)
(43)A1 2020.03.26 Бюллетень № 03  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.08 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)62/482,085
(32)2017.04.05
(33)US
(86)US2018/026134
(87)2018/187506 2018.10.11
(71)СИЛ РОК ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(72)Браун Сэмюэл Дэвид (US)
(73)СИЛ РОК ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(74)Строкова О.В., Лыу Т.Н., Глухарёва А.О., Угрюмов В.М., Христофоров А.А., Гизатуллина Е.М., Гизатуллин Ш.Ф., Костюшенкова М.Ю., Лебедев В.В., Парамонова К.В. (RU)
(54)СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ASK1, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
   Формула 
(57) 1. Соединение, которое характеризуется структурой формулы III, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват
Zoom in
где Zoom in представляет собой Zoom in
R1 представляет собой Zoom in
Z представляет собой О, S, C(=O), N(R8) или C(R9)2;
R2 представляет собой C3-6циклоалкил;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила и C3-6циклоалкила;
или R4 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два гетероатома, выбранные из О, N и S; где 5- или 6-членное кольцо является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и где 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН, C1-6галогеналкила, C3-8циклоалкила, С2-9гетероцикла, C6-10арила, C1-9гетероарила, -C(=O)R14, -C(=O)OR13, -C(=O)N(R13)2, -S(=O)R14, -S(=O)2R13, -S(=O)2-N(R13)2, -N(R13)2,
-N(R13)C(=O)R14 и -N(R13)S(=O)2R13;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C1-6алкила;
каждый R25 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -OR6, -SR6, -S(=O)R7, -NO2, -N(R6)2, -S(=O)2R7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2N(R6)2, -C(=O)R7, -C(=O)OR6, -OC(=O)R7, -C(=O)N(R6)2, -OC(=O)N(R6)2, -NR6C(=O)N(R6)2, -NR6C(=O)R7, -NR6C(=O)OR6, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-8циклоалкила, С2-9гетероцикла, C6-10арила, C1-9гетероарила и конденсированного С5-9ге­тероарилциклоалкила; где C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, С2-9гетероцикл, C6-10арил, C1-9гетероарил и конденсированный С5-9гетероарилциклоалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН, C1-6галогеналкила, C3-8циклоалкила, С2-9гетероцикла, C6-10арила, C1-9гетероарила, -C(=O)R14, -C(=O)OR13, -C(=O)N(R13)2, -S(=O)R14, -S(=O)2R13, -S(=O)2-N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)C(=O)R14 и -N(R13)S(=O)2R13;
каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила, -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкила, -C1-C6-алкил-С2-9гетероцикла, -C1-C6-алкил-С2-9гетероарила, C3-C8-циклоалкила, -C3-C8-циклоалкилфенила и С2-9гетероцикла, где C1-C6-алкил, -C1-C6-алкил-O-C1-C6-алкил, -C1-C6-алкил-С2-9ге­тероцикл, -C1-C6-алкил-С2-9гетероарил, C3-C8-циклоалкил, -C3-C8-циклоалкилфенил и С2-9гетероцикл необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -C(=O)R14, -C(=O)OR13 и -N(R13)C(=O)R14; или два R6 на одном и том же гетероатоме взяты вместе с таким гетероатомом, к которому они присоединены, с образованием С2-9гетероцикла или С2-9гетероарила, где С2-9гетероцикл или С2-9гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -C(=O)R14, -C(=O)OR13 и -N(R13)C(=O)R14;
каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила и С2-9гетероцикла, где C3-C8-циклоалкил и С2-9гетероцикл необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -C(=O)R14, -C(=O)OR13 и -N(R13)C(=O)R14;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6-алкила;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C6-алкила;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила; или
два R13 на одном и том же гетероатоме взяты вместе с таким гетероатомом, к которому они присоединены, с образованием С2-9гетероцикла;
каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4 и
р представляет собой 0, 1, 2 или 3;
где каждый С2-9гетероцикл, C1-9гетероарил и конденсированный C5-9гетероарилциклоалкил независимо содержит 0-3 N атома, 0-1 О атом и 0-1 S атом в кольце.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Zoom in представляет собой Zoom in
R1 представляет собой Zoom in
Z представляет собой О, S, C(=O), N(R8) или C(R9)2;
R2 представляет собой C3-6циклоалкил;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила и C3-6ци­клоалкила;
или R4 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно содержит один или два гетероатома, выбранные из О, N и S; где 5- или 6-членное кольцо является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и где 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН, C1-6галогеналкила, C3-8циклоалкила, С2-9гетероцикла, C6-10арила, C1-9гетероарила, -C(=O)R14, -C(=O)OR13, -C(=O)N(R13)2, -S(=O)R14, -S(=O)2R13, -S(=O)2-N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)C(=O)R14 и -N(R13)S(=O)2R13;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C1-6алкила;
R25 выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -OR6, -SR6, -S(=O)R7, -NO2, -N(R6)2, -S(=O)2R7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2N(R6)2, -C(=O)R7, -C(=O)OR6, -OC(=O)R7, -C(=O)N(R6)2, -OC(=O)N(R6)2, -NR6C(=O)N(R6)2, -NR6C(=O)R7, -NR6C(=O)OR6, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-8циклоалкила, С2-9гетероцикла, C6-10арила, C1-9гетероарила и конденсированного С5-9гетероарилциклоалкила; где C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, С2-9гетероцикл, C6-10арил, C1-9гетероарил и конденсированный C5-9гетероарилциклоалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН, C1-6галогеналкила, C3-8циклоалкила, С2-9гетероцикла, C6-10арила, C1-9гетероарила, -C(=O)R14, -C(=O)OR13, -C(=O)N(R13)2, -S(=O)R14, -S(=O)2R13, -S(=O)2-N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)C(=O)R14 и -N(R13)S(=O)2R13;
каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила, -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкила, -C1-C6-алкил-С2-9гетероцикла, -C1-C6-алкил-С2-9гетероарила, C3-C8-циклоалкила и С2-9ге­тероцикла; или два R6 на одном и том же гетероатоме взяты вместе с таким гетероатомом, к которому они присоединены, с образованием С2-9гетероцикла или C2-9гетероарила;
каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C6-алкила;
каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C6-алкила;
каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила; или два R13 на одном и том же гетероатоме взяты вместе с таким гетероатомом, к которому они присоединены, с образованием C2-9гетероцикла;
каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4 и
р представляет собой 0, 1, 2 или 3;
где каждый C2-9гетероцикл, C1-9гетероарил и конденсированный C5-9гетероарилциклоалкил независимо содержит 0-3 N атома, 0-1 О атом и 0-1 S атом в кольце.
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
R25 выбран из группы, состоящей из C3-8циклоалкила, C2-9гетероцикла, C6-10арила, C1-9гетероарила и конденсированного С5-9гетероарилциклоалкила; где C3-8циклоалкил, С2-9гетероцикл, C6-10арил, C1-9ге­тероарил и конденсированный С5-9гетероарилциклоалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН, C1-6галогеналкила, C3-8циклоалкила, С2-9гетероцикла, C6-10арила, C1-9гетероарила, -C(=O)R14, -C(=O)OR13, -C(=O)N(R13)2, -S(=O)R14, -S(=O)2R13, -S(=O)2-N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)C(=O)R14 и -N(R13)S(=O)2R13.
4. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
R25 выбран из группы, состоящей из С2-9гетероцикла и C1-9гетероарила; где С2-9гетероцикл и C1-9гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН, C1-6галогеналкила, C3-8циклоалкила, С2-9гетероцикла, C6-10арила, C1-9гетероарила, -C(=O)R14, -C(=O)OR13, -C(=O)N(R13)2, -S(=O)R14, -S(=O)2R13, -S(=O)2-N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)C(=O)R14 и -N(R13)S(=O)2R13.
5. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
R25 выбран из группы, состоящей из C2-9гетероцикла и C1-9гетероарила; где С2-9гетероцикл и C1-9гетероарил необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН, C1-6галогеналкила, C3-8циклоалкила, C2-9гетероцикла, C6-10арила, C1-9гетероарила, -C(=O)R14, -C(=O)OR13, -C(=O)N(R13)2, -S(=O)R14, -S(=O)2R13, -S(=O)2-N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)C(=O)R14 и -N(R13)S(=O)2R13.
6. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
R25 выбран из группы, состоящей из пиразола, имидазола, тиазола и пиридина; где пиразол, имидазол, тиазол и пиридин необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, C1-6алкила, -C1-6алкил-ОН, C1-6галогеналкила, C3-8циклоалкила, С2-9ге­тероцикла, C6-10арила, C1-9гетероарила, -C(=O)R14, -C(=O)OR13, -C(=O)N(R13)2, -S(=O)R14, -S(=O)2R13, -S(=O)2-N(R13)2, -N(R13)2, -N(R13)C(=O)R14 и -N(R13)S(=O)2R13.
7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R25 выбран из группы, состоящей из пиразола, имидазола, тиазола и пиридина, где пиразол, имидазол, тиазол и пиридин необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила и C3-8циклоалкила.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R25 представляет собой
Zoom in  Zoom in
где каждый R11 независимо представляет собой C1-C6-алкил или C3-C6-циклоалкил.
9. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
R25 представляет собой Zoom in
где каждый R12 независимо представляет собой водород, галоген, C1-C6-алкил или C3-C6-циклоалкил и
m представляет собой 1 или 2.
10. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
R25 выбран из группы, состоящей из незамещенного пиразола, незамещенного имидазола, незамещенного тиазола и незамещенного пиридина.
11. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
R25 выбран из группы, состоящей из пиримидина, пиразина и пиридазина, где пиримидин, пиразин и пиридазин необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила и C3-8циклоалкила.
12. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
R25 выбран из группы, состоящей из галогена, -OR6, -N(R6)2, C1-6алкила, пиразола, имидазола, тиазола и пиридина, где пиразол, имидазол, тиазол и пиридин необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила и C3-8циклоалкила.
13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R25 выбран из группы, состоящей из галогена, -OR6, -N(R6)2, C1-6алкила и незамещенного пиридина.
14. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
R25 представляет собой -C(=O)N(R6)2 и каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила, -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкила, -C1-C6-алкил-С2-9гетероцикла, -C1-C6-алкил-С2-9ге­тероарила, C3-C8-циклоалкила и C2-9гетероцикла.
15. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R25 представляет собой
Zoom in
Zoom in
16. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R25 представляет собой
Zoom in
где R10 представляет собой C2-9гетероарил.
17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R25 представляет собой -C(=O)N(R6)2 и два R6 на одном и том же гетероатоме взяты вместе с таким гетероатомом, к которому они присоединены, с образованием C2-9гетероцикла или C2-9гетероарила, где C2-9гетероцикл или C2-9гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C1-6алкила, -О-C1-6алкила, -C(=O)R14, -C(=O)OR13 и -N(R13)C(=O)R14.
18. Соединение по п.17 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R25 представляет собой
Zoom in
Zoom in
19. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R25 представляет собой -C(=O)N(R6)2 и два R6 взяты вместе с таким гетероатомом, к которому они присоединены, с образованием C2-9гетероцикла или C2-9гетероарила.
20. Соединение по п.18 или 19 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R25 представляет собой
Zoom in
21. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
R25 представляет собой -OR6 и
R6 выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкила и -C1-C6-алкил-C2-9ге­тероцикла.
22. Соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 представляет собой Zoom in
23. Соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 представляет собой
Zoom in  Zoom in
24. Соединение по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где р представляет собой 0.
25. Соединение по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где n представляет собой 0.
26. Соединение по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где n представляет собой 1.
27. Соединение по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где n представляет собой 2.
28. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Z представляет собой C(R9)2.
29. Соединение по любому из пп.1-28 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где каждый R9 представляет собой Н.
30. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение характеризуется одной из следующих структур:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
31. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение характеризуется одной из следующих структур:
Zoom in
Zoom in
32. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение характеризуется одной из следующих структур:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
33. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение представляет собой
Zoom in
34. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение представляет собой
Zoom in
35. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение представляет собой
Zoom in
36. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение представляет собой
Zoom in
37. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение представляет собой
Zoom in
38. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
39. Способ лечения неалкогольного стеатогепатита у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Zoom in