Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040642

   Библиографические данные
(11)040642    (13) B1
(21)201992421

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.07.08
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040642  
Реестр евразийского патента: 040642  

(22)2018.05.18
(51) C07D 271/06(2006.01)
(43)A1 2020.03.27 Бюллетень № 03  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.08 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
B9 2022.08.05 Бюллетень № 08  тит.лист, описание 
(31)P1700216
(32)2017.05.22
(33)HU
(86)HU2018/050019
(87)2018/215807 2018.11.29
(71)ЭГИШ ДЬЁДЬСЕРДЬЯР ЗРТ. (HU)
(72)Порч-Маккаи Марта, Шимиг Дьюла, Мольнар Эникё, Петё Янош, Вольк Балаж, Славик Ласло, Сабо Эва, Халас Юдит (HU)
(73)ЭГИШ ДЬЁДЬСЕРДЬЯР ЗРТ. (HU)
(74)Харин А.В., Стойко Г.В., Буре Н.Н. (RU)
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОЗАНИМОДА
   Формула 
(57) 1. Способ получения озанимода формулы
Zoom in
или его солей присоединения кислоты, характеризующийся тем, что защитную группу или группы, которые могут быть удалены в кислой среде, удаляют в органическом растворителе из
а) соединения общей формулы
Zoom in
в которой R представляет собой защитную группу, которая может быть удалена в кислой среде и служит для временной защиты гидроксильной группы, выбранную из групп типа замещенного простого метилового эфира, тетрагидропиранильной группы, групп типа замещенного простого этилового эфира или групп типа простого силилового эфира, или
b) из соединения формулы
Zoom in
или
с) из смеси соединения общей формулы (IV) и соединения формулы (V) в любом соотношении.
2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в реакции используют смесь соединения общей формулы (IV) и соединения формулы (V).
3. Способ по п.1 или 2, характеризующийся тем, что озанимод формулы (I) преобразуют в соль присоединения кислоты.
4. Способ по любому из пп.1-3, характеризующийся тем, что в качестве органического растворителя используют растворитель простоэфирного типа, спирт, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или ароматический растворитель.
5. Способ по любому из пп.1-4, характеризующийся тем, что для отщепления защитной группы, которая может быть удалена в кислой среде и служит для временной защиты гидроксильной группы, выбранной из групп типа замещенного простого метилового эфира, тетрагидропиранильной группы, групп типа замещенного простого этилового эфира или групп типа простого силилового эфира, используют кислоту, выбранную из водного раствора соляной кислоты, соляной кислоты, бромида водорода, йодида водорода, фторида водорода (HF), серной кислоты, азотной кислоты или их солей, фторида тетрабутиламмония (ТБАФ), смеси ТБАФ и уксусной кислоты, водной смеси HF и тетрагидрофурана (ТГФ) или 1М водного раствора HIO4, растворенной в ТГФ.
6. Способ по п.5, характеризующийся тем, что кислота, используемая для отщепления защитной группы, которая может быть удалена в кислой среде и служит для временной защиты гидроксильной группы, выбранной из групп типа замещенного простого метилового эфира, тетрагидропиранильной группы, групп типа замещенного простого этилового эфира или групп типа простого силилового эфира, находится в водном растворе, в смеси органического растворителя и воды или в растворенном в растворителе виде, где растворитель выбран из диоксана, 2-пропанола, этанола или метанола.
7. Способ по любому из пп.1-6, характеризующийся тем, что получение соединения общей формулы
Zoom in
в которой R представляет собой защитную группу, которая может быть удалена в кислой среде и служит для временной защиты гидроксильной группы, выбранную из групп типа замещенного простого метилового эфира, тетрагидропиранильной группы, групп типа замещенного простого этилового эфира или групп типа простого силилового эфира, или соединения формулы (V), или смеси соединения общей формулы (IV) и соединения формулы (V) осуществляют так, что
а) 3-циано-4-(изопропилокси)бензойную кислоту формулы
Zoom in
активируют в органическом растворителе, затем подвергают реакции с соединением общей формулы
Zoom in
в которой R представляет собой защитную группу, выбранную из групп типа замещенного простого метилового эфира, тетрагидропиранильной группы, групп типа замещенного простого этилового эфира или групп типа простого силилового эфира, затем необязательно
b) полученное соединение общей формулы (IV) и соединение формулы (V) отделяют друг от друга.
8. Способ по п.7, характеризующийся тем, что в качестве органического растворителя используют растворители амидного, ароматического, простоэфирного, сложноэфирного, нитрильного или сульфоксидного типов.
9. Способ по п.7 или 8, характеризующийся тем, что бензойную кислоту формулы (VIII) активируют двузамещенным карбодиимидом в присутствии органического основания.
10. Способ по любому из пп.7-9, характеризующийся тем, что соединения общей формулы (IV) или (V) или их смесь преобразуют в озанимод без выделения или какой-либо дополнительной очистки.
11. Способ по п.10, характеризующийся тем, что соединение общей формулы (III), предпочтительно соединение общей формулы
Zoom in
подвергают реакции с соединением формулы (VIII) в ароматическом растворителе, таким образом, что соединение формулы (VIII) активируют двузамещенным карбодиимидом в присутствии органического основания, или
карбонилдиимидазолом в присутствии гидроксибензотриазола или этилцианоглиоксилат-2-оксима, или ангидридом пропанфосфоновой кислоты (Т3Р),
затем после завершения реакции реакционную смесь при необходимости промывают водным раствором основания и/или насыщенным раствором соли, затем к ароматическому растворителю добавляют концентрированную соляную кислоту и выделяют и необязательно очищают выпавший в осадок озанимода гидрохлорид.
12. Способ по п.11, характеризующийся тем, что соединение общей формулы (III), предпочтительно соединение формулы (III/А), и соединение формулы (VIII), основание и активирующие реактивы объединяют при температуре от 20 до 30°С, затем температуру реакционной смеси повышают до температуры от 60°С до температуры кипения растворителя и поддерживают при этой температуре до завершения реакции, впоследствии реакционную смесь охлаждают, а затем при необходимости промывают водным щелочным раствором гидрокарбоната и при необходимости насыщенным раствором хлорида натрия, затем органическую фазу подвергают реакции с концентрированным водным раствором соляной кислоты (37%), при температуре от 60°С до температуры кипения растворителя, затем после этого реакционную смесь охлаждают, выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, высушивают и необязательно преобразуют в основание.
13. Способ по любому из пп.1-12, характеризующийся тем, что озанимод осаждают в форме соли соляной кислоты и преобразуют кристаллический озанимод в основание.
14. Способ по любому из пп.7-13, характеризующийся тем, что используемое в способе соединение общей формулы (III), в котором формула R представляет собой то же, что и в п.7, получают таким образом, что соединение общей формулы
Zoom in
в котором R представляет собой то же, что и в п.7, подвергают реакции с гидроксиламина гидрохлоридом в органическом растворителе в присутствии основания.
15. Способ по п.14, характеризующийся тем, что производное общей формулы (III) получают из соединения формулы
Zoom in
таким путем, что промежуточный продукт общей формулы (II) не выделяют.
16. Способ по п.15, характеризующийся тем, что при получении соединения общей формулы (II) после завершения реакции реакционную смесь, содержащую ДМФА (диметилформамид) и избыток алкилирующего агента, экстрагируют смесью воды или льда и растворителя сложноэфирного типа, и масло, полученное в результате выпаривания фазы растворителя сложноэфирного типа, растворяют без дополнительной очистки в растворителе спиртового типа, выбранного из спирта, содержащего 1-4 атома углерода, затем подвергают реакции с гидроксиламином в присутствии основания.
17. Способ по п.16, характеризующийся тем, что в качестве алкилирующего агента используют (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан, в качестве основания используют гидрид натрия, и полученное соединение формулы (II/А) растворяют в спирте, содержащем от 1 до 4 атомов углерода, и подвергают реакции с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии триэтиламина.
18. Способ по п.14 или 15, характеризующийся тем, что в качестве основания используют третичный амин.
19. Способ по любому из пп.14, 15 или 18, характеризующийся тем, что соединение общей формулы (II) получают таким образом, что соединение формулы
Zoom in
подвергают реакции с основанием в органическом растворителе, затем подвергают реакции с соединением формулы
Zoom in
в котором формула R представляет собой то же, что и в п.7, а X представляет собой Cl, Br или I.
20. Способ по п.19, характеризующийся тем, что в качестве органического растворителя используют растворитель амидного типа, растворитель простоэфирного типа, ацетонитрил или смесь перечисленных растворителей.
21. Способ по п.19 или 20, характеризующийся тем, что используют гидрид натрия, трет-бутилат калия, карбонат цезия или гексаметилдисилазан, предпочтительно гидрид натрия.
22. Способ по любому из пп.19-21, характеризующийся тем, что в качестве соединения (VII) используют (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан.
23. Способ по п.1, характеризующийся тем, что
а) соединение общей формулы
Zoom in
в котором R представляет собой защитную группу, выбранную из групп типа замещенного простого метилового эфира, тетрагидропиранильной группы, групп типа замещенного простого этилового эфира или групп типа простого силилового эфира, или
b) соединение формулы
Zoom in
или
с) смесь соединения общей формулы (IV), где R представляет собой защитную группу, выбранную из групп типа замещенного простого метилового эфира, тетрагидропиранильной группы, групп типа замещенного простого этилового эфира или групп типа простого силилового эфира, и соединения формулы (V) в любом соотношении подвергают реакции в спирте, содержащем от 1 до 4 атомов углерода, с соляной кислотой, и полученный озанимод преобразуют в соль соляной кислоты.
24. Способ по п.23, характеризующийся тем, что соединение общей формулы (IV), в которой R представляет собой защитную группу, выбранную из групп типа замещенного простого метилового эфира, тетрагидропиранильной группы, групп типа замещенного простого этилового эфира или групп типа простого силилового эфира, или соединение формулы (V), либо их смесь получают таким образом, что
а) соединение формулы
Zoom in
подвергают реакции в органическом растворителе диметилформамиде с использованием гидрида натрия в качестве основания с соединением формулы
Zoom in
в которой R представляет собой защитную группу, выбранную из групп типа замещенного простого метилового эфира, тетрагидропиранильной группы, групп типа замещенного простого этилового эфира или групп типа простого силилового эфира, X представляет собой Cl, Br или I, затем
b) полученное соединение формулы
Zoom in
в которой R представляет собой защитную группу, выбранную из групп типа замещенного простого метилового эфира, тетрагидропиранильной группы, групп типа замещенного простого этилового эфира или групп типа простого силилового эфира, подвергают реакции с гидроксиламина гидрохлоридом в спирте, содержащем от 1 до 4 атомов углерода, в присутствии триэтиламина в качестве органического основания, затем
с) полученное соединение общей формулы
Zoom in
подвергают реакции с 3-циано-4-(изопропилокси)бензойной кислотой формулы (VIII), активированной ангидридом пропанфосфоновой кислоты (Т3Р) в этилацетате.
25. Способ по любому из пп.1-24, характеризующийся тем, что в качестве заместителя R используют защитные группы типа замещенного простого метилового эфира, выбранные из метоксиметильной, бензилоксиметильной, параметоксибензилоксиметильной или [(3,4-диметоксибензил)окси]метильной группы, тетрагидропиранильную группу, защитную группу типа замещенного простого этилового эфира, выбранную из этоксиэтильной или 1-[2-(триметилсилил)этокси]этильной группы, защитную группу типа простого силилового эфира, выбранную из триметилсилильной, триизопропилсилильной, трет-бутилдиметилсилильной или трифенилсилильной группы.
26. Соединение общей формулы, выбранной из
Zoom in
Zoom in
в которой R представляет собой защитную группу, которая может быть удалена в кислой среде и служит для временной защиты гидроксильной группы, выбранную из группы типа замещенного простого метилового эфира, тетрагидропиранильной группы, группы типа замещенного простого этилового эфира или группы типа простого силилового эфира.
27. Соединение по п.26, характеризующееся тем, что использованы защитные группы типа замещенного простого метилового эфира, выбранные из метоксиметильной, бензилоксиметильной, параметоксибензилоксиметильной или [(3,4-диметоксибензил)окси]метильной групп, тетрагидропиранильная группа, защитная группа типа замещенного простого этилового эфира, выбранная из этоксиэтильной или 1-[2-(триметилсилил)этокси]этильных групп, защитная группа типа простого силилового эфира, выбранная из триметилсилильной, триизопропилсилильной, трет-бутилдиметилсилильной или трифенилсилильной групп.
28. Соединение формулы, выбранной из
Zoom in
29. Смесь соединения формулы (V), как определено в п.28, и соединения общей формулы (IV), как определено в п.26, в любом соотношении.
30. Смесь соединения формулы (V), как определено в п.28, и соединения общей формулы (IVA), как определено в п.28, в любом соотношении.