Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040657

   Библиографические данные
(11)040657    (13) B1
(21)201992295

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.07.12
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040657  
Реестр евразийского патента: 040657  

(22)2016.05.04
(51) C07D 209/12 (2006.01)
C07D 209/14(2006.01)
(43)A1 2020.05.31 Бюллетень № 05  тит.лист, описание  последовательности 
(45)B1 2022.07.12 Бюллетень № 07  тит.лист, описание  последовательности 
(31)15166900.9; 16163342.5
(32)2015.05.08; 2016.03.31
(33)EP; EP
(62)201792429; 2016.05.04
(71)ЯНССЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US); КАТОЛИКЕ УНИВЕРСИТЕЙТ ЛЕВЕН (BE)
(72)Кестелейн Барт Рудольф Романи (BE), Бонфанти Жан-Франсуа (FR), Йонкерс Тим Хьюго Мария, Рабуассон Пьер Жан-Мари Бернар, Бардио Дороте Алис Мари-Эв, Маршан Арно Дидье М. (BE)
(73)ЯНССЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US); КАТОЛИКЕ УНИВЕРСИТЕЙТ ЛЕВЕН (BE)
(74)Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Кузнецова Т.В., Соколов Р.А. (RU)
(54)ПРОИЗВОДНЫЕ МОНО- ИЛИ ДИЗАМЕЩЕННЫХ ИНДОЛОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСОВ ДЕНГЕ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
его стереоизомерная форма или фармацевтически приемлемая соль;
при этом указанное соединение выбрано из группы, где
R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F и R3 представляет собой Н или СН3;
R1 представляет собой Н, СН3 или F, R2 представляет собой ОСН3 и R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой Н, R2 представляет собой ОСН3 и R3 представляет собой СН3;
R1 представляет собой СН3, R2 представляет собой F и R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой CF3, R2 представляет собой Н и R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой OCF3, R2 представляет собой ОСН3 и R3 представляет собой Н и
R1 представляет собой OCF3, R2 представляет собой Н и R3 представляет собой СН3.
2. Соединение или его стереоизомерная форма или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение выбрано из группы:
Zoom in
Zoom in
3. Фармацевтическая композиция для лечения вирусной инфекции денге, содержащая соединение формулы (I) или его стереоизомерную форму или фармацевтически приемлемую соль по п.1 или 2 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
4. Применение соединения формулы (I) или его стереоизомерной формы или фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2 в качестве лекарственного препарата для лечения вирусной инфекции денге.
5. Применение фармацевтической композиции по п.3 в качестве лекарственного средства для лечения вирусной инфекции денге.
6. Применение соединения формулы (I) или его стереоизомерной формы или фармацевтически приемлемой соли по п.1 или 2 для лечения вирусной инфекции денге.
7. Применение фармацевтической композиции по п.3 для лечения вирусной инфекции денге.
8. Применение соединения, представленного следующей структурной формулой (I):
Zoom in
его стереоизомерной формы или фармацевтически приемлемой соли;
при этом указанное соединение выбрано из группы, где
R1 представляет собой Н, R2 представляет собой F и R3 представляет собой Н или СН3;
R1 представляет собой Н, СН3 или F, R2 представляет собой ОСН3 и R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой Н, R2 представляет собой ОСН3 и R3 представляет собой СН3;
R1 представляет собой СН3, R2 представляет собой F и R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой CF3, R2 представляет собой Н и R3 представляет собой Н;
R1 представляет собой OCF3, R2 представляет собой ОСН3 и R3 представляет собой Н и
R1 представляет собой OCF3, R2 представляет собой Н и R3 представляет собой СН3,
для ингибирования репликации вируса (вирусов) денге в биологическом образце или у пациента.
9. Применение соединения по п.8, дополнительно предусматривающее совместное введение дополнительного терапевтического средства.
10. Применение по п.9, где указанное дополнительное терапевтическое средство выбрано из противовирусного средства, или вакцины против вируса денге, или их обоих.
11. Способ синтеза соединения по п.1, включающий стадии:
a) превращение соединения 2-(4-хлор-2-метоксифенил)уксусной кислоты (II) в соответствующий 2-(4-хлор-2-метоксифенил)ацетилхлорид (III) с применением реактива для хлорирования;
b) проведение реакции Фриделя-Крафтса хлорангидрида (III) с замещенным индолом общей формулы (IV) с применением реактива, представляющего собой кислоту Льюиса в растворителе и при подходящих условиях реакции с получением 3-ацилированного индола общей формулы (V), где R1, R2 и R3 имеют значения, упомянутые в п.1;
c) бромирование (V) реактивом в подходящем растворителе с получением соединений общей формулы (VI);
d) взаимодействие соединений общей формулы (VI) с 3-метокси-5-(метилсульфонил)анилином (VII) в подходящем растворителе с применением основания с получением соединений общей формулы (I) в виде рацемических смесей;
e) хиральное разделение соединений общей формулы (I) для получения энантиомеров А и В общей формулы (I).
Zoom in
12. Способ синтеза соединения по п.1 или 2, включающий стадии:
i) превращение замещенного индола общей формулы (IV) в N-защищенное промежуточное соединение общей формулы (VIII) с применением реагента в присутствии основания, где R1, R2 и R3 имеют значения, упомянутые в п.1, и PG является защитной группой;
ii) проведение реакции Фриделя-Крафтса замещенного индола общей формулы (VIII) с хлорангидридом (III) с применением реагента, представляющего собой кислоту Льюиса, в подходящем растворителе и при подходящих условиях реакции с получением 3-ацилированного N-защищенного индола общей формулы (IX);
iii) удаление защитной группы PG индол-N промежуточного соединения общей формулы (IX) с помощью реактива в смеси растворителей и при подходящей температуре реакции с получением 3-ацилированного индола общей формулы (V);
iv) бромирование (V) реагентом в подходящем растворителе с получением соединений общей формулы (VI);
v) взаимодействие соединения общей формулы (VI) с 3-метокси-5-(метилсульфонил)анилином (VII) в подходящем растворителе с применением основания с получением соединений общей формулы (I) в виде рацемических смесей; и
vi) хиральное разделение соединений общей формулы (I) с получением энантиомеров А и B общей формулы (I):
Zoom in
13. Способ синтеза соединения по п.1 или 2, включающий стадии:
1) превращение N-Boc-защищенного замещенного индол-3-карбальдегида общей формулы (X) в соответствующее промежуточное соединение по типу промежуточного соединения из реакции Штрекера общей формулы (XI) посредством проведения реакции с морфолином в присутствии реагентов в подходящем растворителе, где R1, R2 и R3 имеют значения, упомянутые в п.1;
2) алкилирование соединения общей формулы (XI) 4-хлор-2-метоксибензилхлоридом в присутствии основания и в подходящем растворителе с получением соединения общей формулы (XII);
3) воздействие на соединение общей формулы (XII) подходящего водного кислотного гидролитического условия с получением промежуточного соединения общей формулы (V);
4) бромирование (V) реагентом в подходящем растворителе с получением соединений общей формулы (VI);
5) взаимодействие соединения общей формулы (VI) с 3-метокси-5-(метилсульфонил)анилином (VII) в подходящем растворителе с применением основания с получением соединений общей формулы (I) в виде рацемических смесей; и
6) хиральное разделение соединений общей формулы (I) с получением энантиомеров А и B общей формулы (I):
Zoom in