Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040674

   Библиографические данные
(11)040674    (13) B1
(21)201991412

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.07.13
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040674  
Реестр евразийского патента: 040674  

(22)2017.12.28
(51) C07D 401/14 (2006.01)
C07D 401/08 (2006.01)
C07D 403/08 (2006.01)
C07D 405/10 (2006.01)
C07D 239/74 (2006.01)
C07D 417/08 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/517 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2019.11.29 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.13 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)62/440,581
(32)2016.12.30
(33)US
(86)US2017/068636
(87)2018/125961 2018.07.05
(71)МИТОБРИДЖ, ИНК. (US)
(72)Такахаши Тайсуке (JP), Клуге Артур, Лагу Бхарат, Цзи Нань (US)
(73)МИТОБРИДЖ, ИНК. (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ИНГИБИТОРЫ ПОЛИ(АДФ-РИБОЗА)ПОЛИМЕРАЗЫ (PARP)
   Формула 
(57) 1. Фармацевтическая композиция для лечения субъекта, имеющего заболевание, которое может быть ослаблено путем ингибирования поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и соединение, представленное следующей структурной формулой:
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль,
где кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена и (С1-C3)алкила, или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена и (C13)алкила;
кольцо В представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно имеет один или более заместителей, представленных R3;
"-----" отсутствует или представляет собой связь;
Е представляет собой N или СН, когда "-----" отсутствует, или Е представляет собой С, когда "-----" представляет собой связь;
Zoom in необязательно имеет в качестве заместителя (C1-C5)алкил или гидрокси(С1-C5)алкил;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из -галогена, -CN, -C(=NRe)NReRf, -C(=O)NReRf и (C1-C5)алкила;
каждый Re независимо выбран из группы, состоящей из -Н и (С1-C5)алкила;
каждый Rf независимо выбран из группы, состоящей из -Н, (С1-C5)алкила, (С36)циклоалкила, необязательно имеющего в качестве заместителя (C1-C2)алкил, и 4-6-членного кислородсодержащего гетероциклила, необязательно имеющего в качестве заместителя (C1-C2)алкил; или
-C(=NRe)NReRf образует 4-6-членный гетероциклил, необязательно имеющий в качестве заместителя Re; и
R5 представляет собой -Н или (С1-C3)алкил; и
где гетероарил содержит 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и гетероциклил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение представлено структурной формулой, выбранной из группы, состоящей из
Zoom in
или его фармацевтически приемлемой солью,
где каждый из X1, X2, X3 и X4 независимо выбран из группы, состоящей из N и СН, при условии, что не более двух из X1, X2, X3 и X4 представляют собой N;
X5 представляет собой NR2, О или S;
кольцо В представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно имеет один или более заместителей, представленных R3;
Zoom in необязательно имеет в качестве заместителя (С1-C5)алкил или гидрокси(С1-C5)алкил;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из -галогена и (С13)алкила;
R2 представляет собой -Н или (C1-C3)алкил; и
n имеет значение 0, 1 или 2.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой соединение представлено структурной формулой, выбранной из группы, состоящей из
Zoom in
или его фармацевтически приемлемой солью,
где кольцо В представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно имеет один или более заместителей, представленных R3; и
Zoom in необязательно имеет в качестве заместителя (С1-C5)алкил или гидрокси(С1-C5)алкил;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и (С1-C3)алкила; и каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из -галогена, -CN, -C(=NRe)NReRf, -C(=O)NReRf и (С15)алкила.
4. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3, отличающаяся тем, что кольцо В выбрано из группы, состоящей из
Zoom in  Zoom in
где каждый R4 представляет собой -Н или (С1-C5)алкил;
каждый р независимо имеет значение 0 или 1;
каждый R1 независимо представляет собой галоген или (С13)алкил;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из -галогена, -CN, -C(=NRe)NReRf, -C(=O)NReRf и (С15)алкила;
каждый Re и каждый Rf независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и метила; или Re представляет собой -Н и Rf представляет собой -(C3-C6)циклоалкил или 4-6-членный кислородсодержащий гетероциклил, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителя (C1-C2)алкил; и
каждый m имеет значение 0, 1 или 2.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-4, отличающаяся тем, что
каждый R1 независимо представляет собой хлор, фтор или метил;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора, -CN, -C(=NRe )NReRf, -C(=O)NReRf и метила;
группа Zoom in необязательно имеет в качестве заместителя метил или гидроксиметил.
6. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора, -CN, -С(О)NH(циклопропил), -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, Zoom in -С(О)NH(циклобутил), Zoom in -C(=NH)NHCH3 и метила.
7. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что R2 представляет собой -Н или метил.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой 6-[(3S)-4-[3-(6-фтор-4-оксо-3H-хиназолин-2-ил)пропаноил]-3-метил-пиперазин-1-ил]пиридин-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой   6-[(3S)-4-[3-(5-фтор-4-оксо-3H-хиназолин-2-ил)пропаноил]-3-метил-пиперазин-1-ил]пиридин-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение следующей структурной формулы:
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой F или метил; и
R3 представляет собой -CN, -C(=NH)NHCH3, Zoom in или метил.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.10, в которых
R1 представляет собой F; и
R3 представляет собой -CN.
12. Соединение по п.10, которое представляет собой 6-[(3S)-4-[3-(6-фтор-4-оксо-3H-хиназолин-2-ил)пропаноил]-3-метил-пиперазин-1-ил]пиридин-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п.10, которое представляет собой 6-[(3S)-4-[3-(5-фтор-4-оксо-3H-хиназолин-2-ил)пропаноил]-3-метил-пиперазин-1-ил]пиридин-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Способ лечения субъекта, имеющего заболевание, которое может быть ослаблено путем ингибирования поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), включающий введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, или соединения, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.10-13.
15. Способ лечения субъекта с острым повреждением почек, включающий введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, или соединения, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.10-13.
16. Способ лечения субъекта, страдающего раком, который может быть ослаблен путем ингибирования поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), включающий введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, или соединения, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.10-13.
17. Способ по п.14, отличающийся тем, что заболевание, которое может быть ослаблено путем ингибирования PARP, выбрано из генетической липодистрофии, неалкогольной жировой дегенерации печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), ишемического/реперфузионного повреждения почек (IRI), мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера, диабета (типа I или типа II), ожирения, саркопении, болезни Альперса, хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии (СРЕО), синдрома Кернса-Сейра (KSS), наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), MELAS - митохондриальной миопатии, энцефаломиопатии, лактоцидоза и инсультоподобных эпизодов, MERRF - миоклонической эпилепсии с рваными мышечными волокнами, NARP - нейрогенной мышечной слабости, атаксии и пигментного ретинита, синдрома Пирсона, ототоксичности, индуцированной химиотерапией препаратами платины, синдрома Коккейна, ксеродермы пигментной А, валлеровского перерождения и ВИЧ-индуцированной липодистрофии.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, предназначенная для лечения раны и/или ожога у субъекта.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, предназначенная для лечения острого повреждения почек у субъекта.
20. Способ лечения раны у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, или соединения, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.10-13.
21. Способ лечения ожога у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, или соединения, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.10-13.