Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040675

   Библиографические данные
(11)040675    (13) B1
(21)201892337

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.07.14
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040675  
Реестр евразийского патента: 040675  

(22)2017.04.14
(51) C07D 487/04 (2006.01)
C07D 519/00 (2006.01)
A61K 31/5025 (2006.01)
A61P 19/00(2006.01)
(43)A1 2020.01.09 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.14 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)62/322,948; 62/411,172
(32)2016.04.15; 2016.10.21
(33)US; US
(86)US2017/027775
(87)2017/181117 2017.10.19
(71)БЛЮПРИНТ МЕДСИНС КОРПОРЕЙШН (US)
(72)Бройманс Наташа, Брубэйкер Джейсон Д. (US), Кронин Марк (умер), Флеминг Пол Е., Ходаус Брайан Л., Ким Джозеф Л., Уэйтзиг Джош, Уилльямс Бретт, Уилсон Дуглас, Уилсон Кевин Дж. (US)
(73)БЛЮПРИНТ МЕДСИНС КОРПОРЕЙШН (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ИНГИБИТОРЫ АКТИВИН-ПОДОБНОЙ РЕЦЕПТОРНОЙ КИНАЗЫ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
где кольцо А выбирают из:
Zoom in
где "1" представляет собой часть кольца А, связанную с фрагментом пирроло[1,2-b]пиридазина;
"2" представляет собой часть кольца А, связанную с R2; и
кольцо А замещено 1 или 2 заместителями в дополнение к R2, где каждый необязательный заместитель независимо выбран из циано, галогена, метила и OCHF2;
R1 выбран из 1-(3-хлорфенил)циклопропила, 1-(3-фторфенил)циклопропила, 1-ацетилциклопропила, 1-циклопропилциклопропила, 1-дифторметилциклопропила, 1-фторциклопропила, 1-метилпропиламино-1-пиридин-3-илциклопропила, 1-тиазол-2-илциклопропила, 1-тиен-2-илциклопропила, 1-трифторметилциклопропила, 2-(4-хлорфенил)циклопропила, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2-дифторциклопропила, 2,2-диметилциклопропила, 2-цианоциклопропила, 2-цианоэтила, 2-цианоэтиламино-2-циклобутилциклопропила, 2-фторциклопропила, 2-фторэтокси, 2-гидроксиэтиламино, 2-метоксиэтокси, 2-метилциклопропила, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ила, 3,3-дифторциклобутила, 3-цианоазетидин-1-ила, 3-цианоциклобутила, 3-фторциклобутила, 3-гидрокси-3-метилциклобутила, 3-гидрокси-3-трифторметилциклобутила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3-гидроксициклобутила, 3-метоксиазетидин-1-ила, 3-метоксиметилазетидин-1-ила, 3-фенил-3-гидроксициклобутила, 4-цианоциклогексила, 4-цианопиперидин-1-ила, 4-гидрокси-4-метилциклогексила, 4-гидроксициклогексила, 4-гидроксипиперидин-1-ила, 4-метилциклогексила, ацетила, азетидин-1-ила, циклобутокси, циклобутила, циклобутиламино, циклопентиламино, циклопропила, циклопропилметила, диэтиламино, этокси, этила, этиламино, изобутокси, изопропокси, изопропила, изопропиламино, метоксиметила, N-этил-N-метиламино, пентиламино, пиперидин-1-ила, пропиламино, пропилоксипирролидин-1-ила и т-бутиламино, т-бутокси, 2,2-диметилпропокси, 2,2-дифторэтокси, N-(2,2-диметилпропил)амино, N-(1,2-диметилпропил)амино, 2,2,2-трифторэтиламино, N-(метоксиметил)амино, оксетан-3-илокси, оксетан-3-ила, оксетан-3-иламино, оксетан-3-илметокси, N-(оксетан-3-илметил)амино, тетрагидрофуран-3-илокси, тетрагидропиран-4-илокси, 3-цианоциклобутокси, 1,3-дигидроксипропан-2-илокси, 1-ацетилазетидин-3-илокси, 1-гидрокси-2-гидроксикарбонилэтан-2-илокси, 1-метил-2-фторэтокси, 2,2-дифторэтиламино, 2-цианоэтан-1-илокси, 2-фторэтиламино, 2-фторфениламино, 2-фторпропокси, 2-метилоксетан-3-илокси, 3-циано-оксетан-3-илокси, 3-дейтеро-оксетан-3-илокси, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ила, циклопропокси, этоксиамино, оксетан-3-илтио, пердейтероэтокси, фениламино, тетрагидрофуран-2-илокси и тетрагидрофуран-3-ила или
R1 взят вместе с кольцевым атомом в фрагменте пиперазина, с образованием 6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ила или 2-этил-3-оксогексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-7-ила;
R2 выбран из 1-(1-гидроксипропан-2-ил)-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(3-дифторметокси)пропан-2-ил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(3-метокси)пропан-2-ил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(оксетан-3-ил)-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ила, 1-(пропан-2-ил)пиперидин-3-ила, 1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ила, 1-(пирролидин-1-ил)этан-1-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,4-диазабицикло[4.2.0]октан-4-ила, 1-ацетилпиперидин-4-ила, 1-циклобутилпиперидин-3-ила, 1-этил-3,3-дифторпиперидин-4-ила, 1-этил-3-фторпиперидин-4-ила, 1-этил-3-гидроксиазетидин-3-ила, 1-этил-4-фторпирролидин-3-ила, 1-этилазетидин-3-ила, 1-этилазетидин-3-илокси, 1-этилпиперидин-3-ила, 1-этилпиперидин-3-илокси, 1-этилпиперидин-4-ила, 1-этилпиперидин-4-илокси, 1-этилпирролидин-3-ила, 1-этилпирролидин-3-илметокси, 1-этилпирролидин-3-илокси, 1Н-пирролидин-2-ил, 1-гидрокси-2-аминопроп-2-ила, 1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1-изопропил-2-метилпирролидин-2-ила, 1-изопропил-3,4-диметилпиперазин-3-ила, 1-изопропил-3-этоксипиперидин-3-ила, 1-изопропил-3-фторпиперидин-3-ила, 1-изопропил-3-гидроксиазетидин-3-ила, 1-изопропил-3-гидроксипиперидин-3-ила, 1-изопропил-3-гидроксипирролидин-3-ила, 1-изопропил-3-метоксиазетидин-3-ила, 1-изопропил-3-метоксипиперидин-3-ила, 1-изопропил-3-метоксипирролидин-3-ила, 1-изопропил-3-метилпиперазин-3-ила, 1-изопропил-4-цианопиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-этоксипиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-фторпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-фторпирролидин-3-ила, 1-изопропил-4-гидроксипиперидин-3-ила, 1-изопропил-4-гидроксипиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-метилпиперазин-3-ила, 1-изопропил-4-метилпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-трифторметилпиперидин-4-ила, 1-изопропил-5-метилпирролидин-3-ила, 1-изопропилазетидин-2-илметокси, 1-изопропилазетидин-3-ила, 1-изопропилазетидин-3-илметокси, 1-изопропилазетидин-3-илокси, 1-изопропилпиперазин-3-ила, 1-изопропилпиперазин-4-ила, 1-изопропилпиперидин-2-ила, 1-изопропилпиперидин-3-ила, 1-изопропилпиперидин-4-ила, 1-изопропилпирролидин-2-ила, 1-изопропилпирролидин-3-ила, 1-метил-1-цианоэтила, 1-втор-бутилпиперидин-4-ила, 1-т-бутоксикарбонил-4-аминопиперидин-4-ила, 2-(изопропиламино)-3-гидроксипропан-2-ила, 2-(изопропиламино)пропан-2-ила, 2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-ила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ила, 2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ила, 2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ила, 2-дифторметилпиперазин-1-ила, 2-изопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ила, 2-метил-1Н-пирролидин-2-ила, 2-окса-5,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ила, 2-оксо-4-этилпиперазин-1-ила, 2-оксопиперазин-1-ила, 2-трифторметилпиперазин-1-ила, 3,3-дифторпиперидин-4-ила, 3,3-диметил-4-этилпиперазин-1-ила, 3-аминопирролидин-1-ила, 3-фторпиперидин-3-ила, 3-фторпиперидин-4-ила, 3-гидроксиазетидин-3-ила, 3-гидроксихинуклидин-3-ила, 3-метил-4-этилпиперазин-1-ила, 3-метилпиперазин-1-ила, 3-трифторметилпиперазин-1-ила, 4-(1,1,2,2,2-пентадейтероэтил)пиперазин-1-ила, 4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ила, 4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ила, 4-(метоксикарбониламино)пиперидин-4-ила, 4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ила, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино, 4-аминопиперидин-1-ила, 4-цианопиперидин-4-ила, 4-этоксипиперидин-4-ила, 4-этилморфолин-2-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-илэтокси, 4-фторпиперидин-4-ила, 4-фторпирролидин-3-ила, 4-гидрокси-тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, 4-изопропилморфолин-3-ила, 4-изопропилпиперазин-1-ила, 4-метоксипиперидин-4-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метилпиперидин-4-ила, 5,5-дифторпиперидин-3-ила, 5-этил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ила, 6-этил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-изопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ила, 6-метилморфолин-2-ила, азетидин-2-илметокси, азетидин-3-ила, брома, циклопентила, гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1Н)-ила, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила, октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ила, пиперазин-1-ила, пиперазин-1-илэтокси, пиперидин-4-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, пирролидин-3-илметокси, пирролидин-3-илокси, хинуклидин-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, 1-(1-фторпропан-2-ил)-4-этоксипиперидин-4-ила, 1-(1-фторпропан-2-ил)-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(2-фторпропил)-4-этоксипиперидин-4-ила, 1-(2-фторпропил)-4-этоксипиперидин-4-ила, 1-(3-(дифторметокси)пропан-2-ил)-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-(оксетан-3-ил)-4-этоксипиперидин-4-ила, 1-(тетрагидрофуран-2-ил)-1-аминометила, 1-амино-2-гидрокси-2-метилпропила, 1-амино-2-метоксиэтила, 1-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ила, 1-циклопропил-4-этоксипиперидин-4-ила, 1-диэтиламино-2-гидроксиэтила, 1-этиламино-2-гидроксиэтила, 1-изопропил-4-дифторметоксипиперидин-3-ила, 1-изопропил-4-дифторметоксипиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-гидроксиметилпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-метоксикарбонилпиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-(метоксиметил)пиперидин-4-ила, 1-изопропил-4-метоксипиперидин-4-ила, 1-метил-1-изопропиламино-2-гидроксиэтила, 2,2,5,5-тетраметил-4-гидроксипиперидин-4-ила, 2,2-диметил-4-метоксипиперидин-4-ила, 2-амино-1-гидроксиэтила, 2-амино-3-гидроксипропила, 2-азаспиро[3.3]гептан-6-ила, 2-гидрокси-1-аминоэтила, 2-гидрокси-1-изопропиламиноэтила, 2-гидроксиэтиламинометила, 3-амино-оксетан-3-ила, 3-этоксипиперидин-3-ила, 3-метоксипиперидин-3-ила, 4-амино-тетрагидропиран-4-ила, 4-этокситетрагидропиран-4-ила, 4-гидроксикарбонилпиперидин-4-ила, 4-гидроксиметилпиперидин-4-ила, 4-метоксикарбонилпиперидин-4-ила, 4-метокситетрагидропиран-4-ила, 4-трифторметилпиперидин-4-ила, этилсульфонила и оксетан-3-иламинометила или
R2 взят вместе с кольцом А с образованием 3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-5'-ила, 6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]пиридин-2-ила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ила, 7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3-ила, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-2-ила, 5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ила, 1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ила или 1-(изопропиламино)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ила;
каждый R3, если присутствует, независимо выбран из метила, этила и -CHF2; и
n равен 0 или 1.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из
Zoom in
3. Соединение формулы (II)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
где X представляет собой C(R13) или N;
R11 выбран из -NH-(C3-C4-циклоалкила); -NH-C1-C3-алкила; -O-C3-C4-циклоалкила-O-C1-C3-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителей, выбранных из фтора, гидрокси, циано и дейтерия; оксетан-3-илокси и тетрагидрофуран-3-илокси;
R12 выбран из пиперидин-3-ила, необязательно 3-замещенного C1-C3-алкокси, фтором, C1-C3-алкилом или циано; и пиперидин-4-ила, необязательно 4-замещенного C1-C3-алкокси, фтором, C1-C3-алкилом, циано, где R12 является дополнительно необязательно 1-замещенным C1-C5-алкилом, необязательно замещенным одним или более гидрокси и/или одним или более -NH2;
R13 выбран из водорода, циано и фтора; и
R14 представляет собой фтор.
4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что
(А) соединение имеет формулу (IIa)
  Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
где X, R11 и R14 являются такими, как определено в п.3;
R15 выбран из водорода, C1-C3-алкокси, фтора, C1-C3-алкила и циано; и
R16 представляет собой водород или C1-C5-алкил, необязательно замещенный одним или более гидрокси и/или одним или более -NH2, или
(В) соединение имеет формулу (IIb)
  Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
где X, R11 и R14 являются такими, как определено в п.3;
R15 выбран из водорода, C1-C3-алкокси, фтора, C1-C3-алкила и циано; и
R16 представляет собой водород или C1-C5-алкил, необязательно замещенный одним или более гидрокси и/или одним или более -NH2.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой соединение формулы (IIb) и соединение формулы (IIb) представляет собой или соединение формулы (IIb-1)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль,
или соединение формулы (IIb-2)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Соединение по любому из пп.3-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R14 отсутствует; или R13 представляет собой водород; или R11 выбран из -NH-C1-C3-алкила; -O-C1-C3-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителей, выбранных из фтора, гидрокси, циано и дейтерия; оксетан-3-илокси и тетрагидрофуран-3-илокси.
7. Соединение, выбранное из любого одного из следующих соединений:
Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in   Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in  Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, представляющее собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, представляющее собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.1, представляющее собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, представляющее собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.1, представляющее собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, представляющее собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1, представляющее собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1, представляющее собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.1, представляющее собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, представляющее собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.1, представляющее собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, представляющее собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Фармацевтическая композиция для лечения или облегчения состояния при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
21. Соединение, представляющее собой 6-галоген-пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ол, где галоген выбран из Cl, I и Br.
22. Соединение по п.21, где соединение представляет собой 6-бромпирроло[1,2-b]пиридазин-4-ол.
23. Способ синтеза соединения по п.21, включающий стадию объединения соединения формулы (С-1)
  Zoom in
с соединением формулы (D-1)
Zoom in
где R21 выбран из хлора, брома и йода;
R22 представляет собой уходящую группу, выбранную из -N(R24)(R25) и -OR24, где каждый из R24 и R25 независимо выбирают из C1-C4-алкила; и
R23 представляет собой электроноакцепторную группу, выбранную из метилкарбонила, т-бутилкарбонила, 4-нитрофенилкарбонила, 4-цианофенилкарбонила, 4-трифторметилфенилкарбонила, 4-фторфенилкарбонила, 4-трифторметилкарбонилфенилкарбонила, 4-этоксикарбонилфенилкарбонила, 4-трифторметилсульфонилфенилкарбонила, 2,4,6-триметилфенилкарбонила, 2,4,6-триметил-3,5-динитрофенилкарбонила, 2-трифторметил-4-нитрофенила, 2,4-динитрофенила и дифенилфосфинила.
24. Применение соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или облегчения состояния при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии у субъекта.
25. Применение по п.24, где субъект имеет мутацию в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию, выбранную из одной или более из L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P.
26. Применение по п.24, где субъект имеет мутацию в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию R206H.
27. Применение соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или облегчения состояния при диффузной глиоме ствола головного мозга у субъекта.
28. Применение по п.27, где субъект имеет мутацию в гене ALK2, что приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию, выбранную из одной или более из R206H, G328V, G328W, G328E и G356D.
29. Применение по п.27, где субъект имеет мутацию в гене ALK2, что приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию R206H.
30. Применение соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования аберрантной активности ALK2 у субъекта.
31. Применение по п.30, где аберрантная активность ALK2 вызвана мутацией в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию, выбранную из одной или более из L196P, PF197-8L, R202I, R206H, Q207E, R258S, R258G, G328A, G328V, G328W, G328E, G328R, G356D и R375P.
32. Применение по п.30, где аберрантная активность ALK2 вызвана мутацией в гене ALK2, которая приводит к экспрессии фермента ALK2, имеющего аминокислотную модификацию R206H.