Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040706

   Библиографические данные
(11)040706    (13) B1
(21)201890411

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.07.19
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040706  
Реестр евразийского патента: 040706  

(22)2014.07.10
(51) C07D 251/48 (2006.01)
C07D 401/04 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01)
C07D 403/04 (2006.01)
C07D 405/12 (2006.01)
C07D 405/14 (2006.01)
C07D 413/04 (2006.01)
C07D 413/14 (2006.01)
C07D 417/04 (2006.01)
C07D 417/14(2006.01)
(43)A1 2019.02.28 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.19 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)PCT/CN2013/079200
(32)2013.07.11
(33)CN
(62)201690206; 2014.07.10
(71)АДЖИОС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Контитис Зинон Д., Поповичи-Мюллер Джанета, Трэвинс Джереми М., Захлер Роберт, Цай Чжэньвэй (US), Чжоу Дин (CN)
(73)ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
   Формула 
(57) 1. Способ получения соединения формулы (Ia)
Zoom in
где кольцо А представляет собой Zoom in, где Ха представляет собой N или C-R9a, при условии, что когда один Ха означает N, тогда два других Ха оба означают C-R9a;
R9 представляет собой галоген, -С14алкил, -C14галогеналкил, -С14гидроксиалкил, -NH-S(О)2-(С14алкил), -S(O)2NH(С14алкил), -CN, -S(О)2-(С14алкил), С14алкокси, -NH(C14алкил), -N(С14алкил)2, -ОН, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -С(O)NH(С14алкил), -С(О)-N(С14алкил)2, -(C16алкилен)-О-(C16алкил), арил и циклопропил, необязательно замещенный ОН;
каждый R9a независимо выбран из водорода, галогена, -C14алкила, -С14галогеналкила, -С14гидроксиалкила, -NH-S(О)2-(C14алкила), -S(О)2NH(С14алкила), -CN, -S(О)2-(С14алкила), C14алкокси, -NH(С14алкила), -N(С14алкила)2, -ОН, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -С(O)NH(С14алкила), -С(О)-N(С14алкила)2, -(C16алкилена)-О-(C16алкила), арила и циклопропила, необязательно замещенного ОН;
каждый из R1, R3, R4 и R6 независимо выбран из водорода, C14алкила, С14галогеналкила, -O-С14алкила и CN, где каждый указанный алкильный фрагмент из R1, R3, R4 и R6 независимо замещен 0-3 заместителями -ОН, -CN, -О-С14алкила, -NH(С14алкил) или -N(С14алкил)2;
каждый из R2 и R5 независимо выбран из -(C16алкила), -(C16алкил)-С(О)-NH2, -(С26алкенила), -(С26алкинила), -(C16алкилен)-О-(C16алкила), -(С06алкилен)-С(О)N(R6)-(C16алкила), -(С06алкилен)-Q и -(С06алкилен)-С(О)-(C16алкила), где
любой присутствующий в R2 и R5 алкильный или алкиленовый фрагмент замещен 0-3 заместителями, выбранными из -ОН, -O(C14алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в R2 и R5, может быть заменен на -СН2ОН, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN или СО2Н;
Q выбран из карбоциклила и гетероциклила, любой из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена, C14алкила, C14галогеналкила, C14алкокси, =O, -C(O)-C14алкила и CN;
где R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать карбоциклил или гетероциклил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С14алкила, -C14галогеналкила, С14алкокси, -CN, =O, -ОН, арила, гетероарила, -SO2C14алкила, -СО2С14алкила, -С(О)арила и -С(О)-С14алкила; или
R4 и R5, взятые вместе, могут образовывать карбоциклил или гетероциклил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С14алкила, -C14галогеналкила, С14алкокси, -CN, =O, -ОН, арила, гетероарила, -SO2C14алкила, -СО2С14алкила, -С(О)арила и -С(О)-С14алкила;
каждый из R7 и R8 представляет собой водород;
где соединение не является выбранным из группы:
(1) 4,6-пиримидиндиамин, 2-(6-метил-2-пиридинил)-N4,N6-дипропил-;
(2) 4,6-пиримидиндиамин, N4-этил-2-(6-метил-2-пиридинил)-N6-пропил-;
(3) 4,6-пиримидиндиамин, N4,N4-диэтил-2-(6-метил-2-пиридинил)-N6-пропил-; и
где термин "арил" относится к фенилу, нафтилу и антраценилу;
термин "карбоциклил" относится к 3-12-членной неароматической, моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной кольцевой системе, включающей полностью насыщенные кольцевые системы и частично насыщенные кольцевые системы и включающей спироциклические фрагменты;
термин "гетероарил" относится к полностью ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе с 1-3 гетероатомами в случае моноциклической, 1-6 гетероатомами в случае бициклической или 1-9 гетероатомами в случае трициклической, причем указанные гетероатомы выбраны из О, N или S (или окисленных форм N+-O-, S(О) и S(O)2);
термин "гетероциклил" относится к неароматической, 3-10-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе с 1-3 гетероатомами в случае моноциклической, 1-6 гетероатомами в случае бициклической или 1-9 гетероатомами в случае трициклической, причем указанные гетероатомы выбраны из О, N или S (или окисленных форм N+-O-, S(О) и S(O)2); причем гетероатом может являться точкой прикрепления гетероциклильного заместителя;
где способ включает взаимодействие соединения формулы Zoom in с соединением формулы Zoom in
2. Способ по п.1, где взаимодействие проводят при температуре от 40 до 80°С.
3. Способ по п.1 или 2, где соединение формулы Zoom in получают путем взаимодействия соединения формулы Zoom in с соединением формулы Zoom in
4. Способ по п.1, где взаимодействие проводят при температуре от 30 до 50°С.
5. Способ по п.1 или 2, где соединение формулы Zoom inполучают путем взаимодействия соединения формулы Zoom in с соединением Zoom in.
6. Способ по п.5, где взаимодействие проводят в присутствии палладиевого катализатора и основания.
7. Способ по п.6, где палладиевый катализатор представляет собой Pd(PPh3)4.
8. Способ по п.7, где основание представляет собой K2CO3.
9. Способ получения соединения формулы (Ia)
Zoom in
где кольцо А представляет собой Zoom in, где Ха представляет собой N или C-R9a, при условии, что когда один Ха означает N, тогда два других Ха оба означают C-R9a;
R9 представляет собой галоген, -С14алкил, -C14галогеналкил, -С14гидроксиалкил, -NH-S(О)2-(С14алкил), -S(О)2NH(С14алкил), -CN, -S(О)2-(С14алкил), С14алкокси, -NH(C14алкил), -N(С14алкил)2, -ОН, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -С(O)NH(С14алкил), -С(О)-N(С14алкил)2, -(C16алкилен)-О-(C16алкил), арил и циклопропил, необязательно замещенный ОН;
каждый R9a независимо выбран из водорода, галогена, -C14алкила, -С14галогеналкила, -С14гидроксиалкила, -NH-S(О)2-(C14алкила), -S(О)2NH(С14алкила), -CN, -S(О)2-(С14алкила), C14алкокси, -NH(С14алкила), -N(С14алкила)2, -ОН, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(С14алкила), -С(O)-N(С14алкила)2, -(C16алкилена)-О-(C16алкила), арила и циклопропила, необязательно замещенного ОН;
каждый из R1, R3, R4 и R6 независимо выбран из водорода, C14алкила, С14галогеналкила, -O-С14алкила и CN, где каждый указанный алкильный фрагмент из R1, R3, R4 и R6 независимо замещен 0-3 заместителями, выбранными из -ОН, -CN, -О-С14алкила, -NH(C14алкил) или -N(С14алкил)2;
каждый из R2 и R5 независимо выбран из -(C16алкила), -(C16алкил)-С(О)-NH2, -(С26алкенила), -(С26алкинила), -(C16алкилен)-О-(C16алкила), -(С06алкилен)-С(О)N(R6)-(C16алкила), -(С06алкилен)-Q и -(С06алкилен)-С(О)-(C16алкила), где
любой присутствующий в R2 и R5 алкильный или алкиленовый фрагмент замещен 0-3 заместителями, выбранными из -ОН, -O(C14алкила), -СО2Н или галогена;
любой концевой метильный фрагмент, присутствующий в R2 и R5, заменен на -СН2ОН, CF3, -CH2F, -CH2Cl, С(О)СН3, C(O)CF3, CN или СО2Н;
Q выбран из карбоциклила и гетероциклила, любой из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными из галогена, C14алкила, C14галогеналкила, C14алкокси, =O, -C(O)-C14алкила и CN;
где R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать карбоциклил или гетероциклил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С14алкила, -C14галогеналкила, С14алкокси, -CN, =O, -ОН, арила, гетероарила, -SO2C14алкила, -СО2С14алкила, -С(О)арила и -С(О)-С14алкила; или
R4 и R5, взятые вместе, могут образовывать карбоциклил или гетероциклил, каждый из которых замещён 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С14алкила, -C14галогеналкила, С14алкокси, -CN, =O, -ОН, арила, гетероарила, -SO2C14алкила, -СО2С14алкила, -С(О)арила и -С(О)-С14алкила;
каждый из R7 и R8 представляет собой водород;
где соединение не является выбранным из группы:
(1) 4,6-пиримидиндиамин, 2-(6-метил-2-пиридинил)-N4,N6-дипропил-;
(2) 4,6-пиримидиндиамин, N4-этил-2-(6-метил-2-пиридинил)-N6-пропил-;
(3) 4,6-пиримидиндиамин, N4,N4-диэтил-2-(6-метил-2-пиридинил)-N6-пропил-; и
где термин "арил" относится к фенилу, нафтилу и антраценилу;
термин "карбоциклил" относится к 3-12-членной неароматической, моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной кольцевой системе, включающей полностью насыщенные кольцевые системы и частично насыщенные кольцевые системы и включающей спироциклические фрагменты;
термин "гетероарил" относится к полностью ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе с 1-3 гетероатомами в случае моноциклической, 1-6 гетероатомами в случае бициклической или 1-9 гетероатомами в случае трициклической, причем указанные гетероатомы выбраны из О, N или S (или окисленных форм N+-O-, S(О) и S(O)2);
термин "гетероциклил" относится к неароматической, 3-10-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе с 1-3 гетероатомами в случае моноциклической, 1-6 гетероатомами в случае бициклической или 1-9 гетероатомами в случае трициклической, причем указанные гетероатомы выбраны из О, N или S (или окисленных форм N+-O-, S(О) и S(O)2), причем гетероатом может являться точкой прикрепления гетероциклильного заместителя;
где способ включает взаимодействие соединения формулы Zoom in с соединением формулы Zoom in.
10. Способ по п.9, где взаимодействие проводят в присутствии палладиевого катализатора и основания.
11. Способ по п.10, где палладиевый катализатор представляет собой Pd(PPh3)4.
12. Способ по п.11, где основание представляет собой K2CO3.
13. Способ по любому из пп.9-12, где соединение формулы Zoom in получают взаимодействием соединения формулы Zoom in с соединением формулы Zoom in
14. Способ по п.13, где взаимодействие проводят при температуре 30-60°С.
15. Способ по любому из пп.5-8 и 13, 14, где соединение формулы Zoom in получают взаимодействием соединения формулы Zoom in с соединением формулы Zoom in
16. Способ по п.15, где взаимодействие проводят при температуре 20-60°С.
17. Способ по любому из пп.1-4 и 15, 16, где взаимодействие проводят в присутствии основания.
18. Способ по п.17, где основание выбирают из CsF, NaHCO3, Na2CO3, N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA), триэтаноламина (TEA), пиридина или их сочетаний.
19. Способ по п.18, где основание представляет собой смесь CsF и DIPEA.
20. Способ по п.3 или 4, где соединение формулы Zoom in получают способом, включающим взаимодействие соединения формулы Zoom in и POCl3.
21. Способ по п.20, где взаимодействие проводят дополнительно в присутствии PCl5.
22. Способ по п.20 или 21, где взаимодействие проводят при температуре 80-110°С.
23. Способ по п.22, где соединение формулы Zoom in получают взаимодействием соединения формулы Zoom inс Zoom in в присутствии основания.
24. Способ по п.23, где основание представляет собой алкоксидное основание, растворенное в соответствующем спирте.
25. Способ по п.24, где алкоксид представляет собой этоксид натрия, растворенный в этаноле.
26. Способ по любому из пп.23-25, где взаимодействие проводят при температуре 70-110°С.
27. Способ по любому одному из пп.1-26, где
R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать карбоциклил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, такого как фтор, -С14алкила, -С14галогеналкила, С14алкокси, -CN, =O, -ОН, арила, гетероарила, -SO2C14алкила, -СО2С14алкила, -С(О)арила и -С(О)-С14алкила; или
R4 и R5, взятые вместе образуют карбоциклил, замещённый 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, такого как фтор, -С14алкила, -С14галогеналкила, С14алкокси, -CN, =O, -ОН и -С(О)-С14алкила.
28. Способ по любому одному из пп.1-27, где R9 выбран из галогена и -галогеналкила; и R9a выбран из водорода, галогена и -галогеналкила.
29. Способ по любому одному из пп.1-28, где кольцо А представляет собой Zoom in, где R9 выбран из галогена и -галогеналкила.
30. Способ по любому одному из пп.1-29, где каждый из R1, R3, R4 и R6 независимо выбран из водорода, алкила и -CN, где каждый указанный алкильный остаток в R1, R3, R4 и R6 независимо замещен 0-1 заместителем -ОН, -CN, -O-C14алкил; и каждый R2 и R5 независимо выбран из -(С16алкила) и -(С06алкилена)-Q.
31. Способ по любому одному из пп.1-30, где Q выбран из пиридинила, тетрагидрофуранила, циклобутила, циклопропила, пиразолила, морфолинила и оксетанила, где Q замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из C14алкила, C14галогеналкила, =O, фтора, хлора и брома.
32. Способ по п.31, где Q означает циклопропил.
33. Способ по любому одному из пп.1-32, где R1 и R2, взятые вместе, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксетанил, бицикло[2.2.1]гептанил, оксобицикло[3.1.0]гексанил, азетидинил, любой из которых замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из C14алкила, C14алкокси, -ОН, -С(О)СН3, фтора и хлора.
34. Способ по любому одному из пп.1-33, где R4 и R5, взятые вместе, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксетанил, бицикло[2.2.1]гептанил, оксобицикло[3.1.0]гексанил или азетидинил, любой из которых замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из C14алкила, C14алкокси, -ОН, -С(О)СН3, фтора и хлора.
35. Способ по любому одному из пп.1-34, где соединение представляет собой Zoom in