Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040730

   Библиографические данные
(11)040730    (13) B1
(21)201892806

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.07.21
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040730  
Реестр евразийского патента: 040730  

(22)2017.06.22
(51) C07D 495/04(2006.01)
(43)A1 2019.07.31 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.21 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)P1600389
(32)2016.06.23
(33)HU
(86)IB2017/053721
(87)2017/221187 2017.12.28
(71)РИХТЕР ГЕДЕОН НИРТ. (HU)
(72)Неу Йожеф, Сабо Тамаш, Гараднаи Шандор (HU)
(73)РИХТЕР ГЕДЕОН НИРТ. (HU)
(74)Хмара М.В. (RU)
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРАСУГРЕЛА ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ
   Формула 
(57) 1. Способ получения 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ила ацетата (прасугрела) формулы (I), включающий следующие стадии:
Zoom in
а) осуществление реакции (2-фторфенил)уксусной кислоты формулы (VI) в присутствии основания с этиловым эфиром циклопропанкарбоновой кислоты формулы (VII),
Zoom in
b) последующее бромирование полученного 1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанона формулы (V) с получением основания 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанона формулы (III),
Zoom in
с) осуществление реакции N-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридина формулы (VIII) с гексиллитием, затем с трибутилборатом и в заключение с пероксидом водорода, с последующим разложением образовавшегося, но не выделенного промежуточного соединения хлористым водородом
Zoom in
с получением 5,6,7,7а-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2(4H)-она гидрохлорида формулы (IV),
d) осуществление реакции основания 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанона формулы (III) в присутствии карбоната натрия с 5,6,7,7а-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2(4H)-она гидрохлоридом формулы (IV),
Zoom in
с получением 5-[a-циклопропилкарбонил-(2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридина формулы (II),
е) ацетилирование соединения формулы (II) с получением в результате этого неочищенного 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ила ацетата (прасугрела) формулы (I),
Zoom in
f) в заключение, в процессе стадии очистки, преобразование неочищенного прасугрела в очищенный продукт прасугрел путем удаления бромпентильной примеси формулы (X)
Zoom in
из 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ила ацетата (прасугрела) формулы (I)
Zoom in
причем указанную примесь преобразуют в легко удаляемое высокополярное йодидное соединение четвертичного аммония формулы (Xb)
Zoom in
и причем во всех стадиях способа исключено использование растворителей группы простых эфиров.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что неочищенный прасугрел, содержащий бромпентильную примесь формулы (X), растворяют в органическом растворителе, затем осуществляют реакцию этой примеси с избытком йодида натрия с заменой атома галогена, преобразуя ее в соединение (Ха), затем - в водорастворимое соединение формулы (Xb):
Zoom in
и в заключение, после добавления воды, очищенный прасугрел выделяют посредством фильтрации и просушивают.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что реакцию с йодидом натрия осуществляют в апротонном растворителе.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что апротонный растворитель представляет собой ацетон.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что реакцию стадии а) осуществляют в присутствии основания гидрида натрия.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что реакцию стадии а) осуществляют в смеси растворителей толуола и диметилсульфоксида.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что смесь толуола и диметилсульфоксида представляет собой смесь с соотношением 95:5.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что бромирование на стадии b) осуществляют с эквивалентным количеством брома при температуре, лежащей в диапазоне от 24 до 27°С, образующийся бромистый водород удаляют при температуре, лежащей в диапазоне от 0 до 5°С, с использованием основания в водной фазе и получают 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон посредством испарения органической фазы.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что литиирование согласно стадии с) осуществляют в толуоле с использованием в качестве катализатора третичного амина.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что литиирование согласно стадии с) осуществляют в присутствии N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина.
11. Способ по п.9 или 10, отличающийся тем, что литиирование согласно стадии с) осуществляют при температуре, лежащей в диапазоне от 0 до 5°С.