Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040737

   Библиографические данные
(11)040737    (13) B1
(21)202091047

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.07.22
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040737  
Реестр евразийского патента: 040737  

(22)2018.10.25
(51) C07D 401/14 (2006.01)
C07D 213/04 (2006.01)
A61K 31/45 (2006.01)
A61K 31/501(2006.01)
(43)A1 2020.07.13 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.22 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)62/577,883; 62/628,313
(32)2017.10.27; 2018.02.09
(33)US; US
(86)EP2018/079276
(87)2019/081637 2019.05.02
(71)БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE); ХАЙДРА БАЙОСАЙЕНСИЗ, ЭлЭлСи (US)
(72)Буйссу Тьерри, Готтшлинг Дирк, Хайне Никлас (DE), Смит Кинан Лана Луиз, Лоу Майкл Д., Разави Хоссейн, Сарко Кристофер Роланд (US), Сарпренант Саймон (CA), Такахаси Хиденори, Тернер Майкл Роберт, Ву Синьюань (US)
(73)БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE); ХАЙДРА БАЙОСАЙЕНСИЗ, ЭлЭлСи (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ПИРИДИНКАРБОНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TRPC6
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
где L отсутствует или представляет собой метилен или этилен;
Y представляет собой СН или N;
А представляет собой СН или N;
R1 выбран из группы, состоящей из
С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-6циклоалкила;
фенила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CF3, галогена, С3-6циклоалкила, ОС3-6циклоалкила, ОС1-6алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами галогена; и
С3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена;
R2 выбран из группы, состоящей из Н и ОС1-6алкила;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила, где каждый С1-6алкил замещен группой, выбранной из ОН и ОС1-6алкила;
каждый из R4 и R5 представляет собой Н;
R3 и R4 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяться с образованием 3-9-членного карбоциклильного кольца; или
R3 и R5 могут вместе образовывать 8-9-членное бициклическое кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, ОС1-6алкила и ОС3-6циклоалкила;
R7 выбран из группы, состоящей из Н и ОС1-6алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где
R1 выбран из группы, состоящей из
С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-6циклоалкила;
фенила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CF3, галогена, ОС3-6циклоалкила и ОС1-6алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами галогена, и
С3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 галогеновыми группами;
R2 представляет собой ОС1-6алкил;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила, замещенного ОН или OC1-6алкилом;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н;
R3 и R4 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяться с образованием 3-9-членного карбоциклильного кольца; или
R3 и R5 могут вместе образовывать 8-9-членное бициклическое кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, ОС1-6алкила и ОС3-6циклоалкила; и
R7 выбран из группы, состоящей из Н и ОС1-6алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 или 2, где
А представляет собой СН и Y представляет собой N; или
А представляет собой СН и Y представляет собой СН; или
А представляет собой N и Y представляет собой СН;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 выбран из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из CF3, галогена, ОС3-6циклоалкила и ОС1-6ал­кила, необязательно замещенного одним-тремя атомами галогена;
R2 представляет собой ОС1-6алкил;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила, замещенного ОН или OC1-6алкилом;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н;
R3 и R4 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяться с образованием 3-9-членного карбоциклильного кольца; или
R3 и R5 могут вместе образовывать 8-9-членное бициклическое кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, ОС1-6алкила и ОС3-6циклоалкила;
R7 выбран из группы, состоящей из Н и ОС1-6алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 выбран из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из CF3, OCF3, F и метокси;
R2 выбран из группы, состоящей из метокси или этокси;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, 2-гидроксиметила, метоксиметила, 1-гидроксиэтила;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н; или
R3 представляет собой этил, и R3 и R4 объединяются с образованием спироциклического кольца; или
R3 представляет собой этил или метоксиметил, и R3 и R5 объединяются с образованием бициклического кольца;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, метила, метокси, этокси, пропокси и циклилпропилокси; и
R7 выбран из группы, состоящей из Н и метокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 4-изопропоксифенила, 4-трифторметилфенила, 4-дифторметоксифенила, 4-циклопропилоксифенила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, бензила, 2-фторбензила, фенилэтила; и
R2 представляет собой метокси или этокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где
Y представляет собой СН и А представляет собой N;
R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 4-хлор­фенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 4-изопропоксифенила, 4-трифторметилфенила, 4-дифторметок­сифенила, 4-циклопропоксифенила, бензила, 2-фторбензила, фенилэтила;
R2 представляет собой метокси или этокси;
R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;
R6 представляет собой Н, метил, метокси или этокси; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по любому из пп.1-6, где
Y представляет собой СН и А представляет собой СН;
R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 4-хлор­фенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 4-трифторметилфенила, циклопентила, циклогексила, бензила, 2-фторбензила, фенилэтила;
R2 представляет собой метокси или этокси;
R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;
R6 представляет собой Н, метил, метокси или этокси; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по любому из пп.1-5, где
Y представляет собой N и А представляет собой СН;
R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила и 4-фтор­фенила;
R2 представляет собой метокси;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, 2-гидроксиметила и гидроксиэтила;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н;
R3 и R4 могут объединяться с образованием спироциклического кольца; или
R3 и R5 могут объединяться с образованием бициклического кольца;
R6 выбран из группы, состоящей из Н и метокси; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по любому из пп.1-4, где
R1 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-6циклоалкила;
R2 представляет собой ОС1-6алкил;
R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила и ОС1-6алкила; и R7 представляет собой Н; или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по любому из пп.1-4 и 10, где R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, циклопропилметила, циклобутилметила, 2,2-диметилпропила, 1-метилциклопропилметила, 1-фторметилциклопропилметила, 1-циклопропил­этила, 2-циклопропилэтила, циклопентила, циклогексила, 2,2-дифторциклобутилметила, 3,3-дифторцик­лобутилметила, 3-(трифторметил)циклобутилметила и 3,3,3-трифтор-2-метилпропила;
R2 представляет собой метокси;
R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, метила и метокси; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по любому из пп.1-4, 10 и 11, где
Y представляет собой СН и А представляет собой N;
R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из пропила, изопропила, изобутила, циклопропилметила, циклобутилметила, 2,2-диметилпропила, 1-циклопропилэтила и 2-циклопропилэтила;
R2 представляет собой метокси;
R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, метила и метокси; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по любому из пп.1-4, 10 и 11, где
Y представляет собой СН и А представляет собой СН;
R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, циклопропилметила, циклобутилметила, 2,2-диметилпропила, 1-метилцикло­пропилметила, 1-фторметилциклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 2-циклопропилэтила, циклопентила, циклогексила, 2,2-дифторциклобутилметила, 3,3-дифторциклобутилметила, 3-(трифторметил)цик­лобутилметила и 3,3,3-трифтор-2-метилпропила;
R2 представляет собой метокси;
R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, метила и метокси; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1, где R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяются с образованием 3-членного карбоциклильного кольца, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1, где R3 и R5 вместе образуют 8-9-членное бициклическое кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из любого из соединений 1-95 в таблице ниже
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-изопропоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанона;
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)метанона;
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанона;
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][4-метокси-5-(4-трифторметилфенокси)пиридин-2-ил]метанона;
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-хлорфенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанона;
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-циклопропоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанона;
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил]мета­нона;
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][4-метокси-5-(4-метоксифенокси)пиридин-2-ил]мета­нона;
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-дифторметоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанона;
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил]мета­нона;
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][4-метокси-5-(4-трифторметоксифенокси)пиридин-2-ил]метанона;
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(фенокси)-4-этоксипиридин-2-ил]метанона;
[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-фторфенокси)-4-этоксипиридин-2-ил]метанона;
[4-(6-амино-4-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанона;
[4-(6-амино-4-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)мета­нона;
[4-(6-амино-4-метоксипиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанона;
[4-(6-амино-4-метоксипиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][4-метокси-5-(4-трифторметилфенокси)пи­ридин-2-ил]метанона;
[4-(6-амино-4-метоксипиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][4-метокси-5-(4-метоксифенокси)пиридин-2-ил]метанона;
[4-(6-амино-4-этоксипиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][4-метокси-5-(фенокси)пиридин-2-ил]мета­нона, 5-этокси-6-(1-{4-метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонил}пиперидин-4-ил)пи­ридазин-3-амина и 6-(1-{4-метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонил}пиперидин-4-ил)-5-метилпиридазин-3-амина.
18. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.17.
19. Соединение, которое представляет собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-изопропоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанон.
20. Соединение, которое представляет собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-(4-меток­си-5-феноксипиридин-2-ил)метанон.
21. Соединение, которое представляет собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанон.
22. Соединение, которое представляет собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-дифторметоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанон.
23. Соединение, которое представляет собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][4-метокси-5-(4-трифторметоксифенокси)пиридин-2-ил]метанон.
24. Соединение, которое представляет собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(фенокси)-4-этоксипиридин-2-ил]метанон.
25. Соединение, которое представляет собой 5-этокси-6-(1-{4-метокси-5-[4-(трифторметил)фенок­си]пиридин-2-карбонил}пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
26. Соединение, которое представляет собой 6-(1-{4-метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пири­дин-2-карбонил}пиперидин-4-ил)-5-метилпиридазин-3-амин.
27. Фармацевтическая композиция, включающая любое из соединений по пп.1-26 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
28. Применение соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении заболевания или расстройства, которое можно облегчить путем ингибирования ионного канала транзиторного рецепторного потенциала С6 (TRPC6), где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из гипертрофии сердца, ишемии, ишемического реперфузионного повреждения, гипертензии, рестеноза, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза (ALS), индуцированных травмами мозговых нарушений, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, ревматоидного артрита, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза, мышечной дистрофии, преэклампсии, неалкогольного стеатогепатита, липоидного нефроза, фокально-сегментарного гломерулосклероза (FSGS), нефротического синдрома, диабетической нефропатии или диабетического почечного заболевания (DKD), хронического заболевания почек, почечной недостаточности, ишемии или ишемического реперфузионного повреждения, рака, IPF (идиопатического фиброза легких), ARDS (острого респираторного дистресс-синдрома), эмфиземы и диабета.
29. Применение по п.28, где гипертензия выбрана из легочной артериальной гипертензии, идиопатической легочной артериальной гипертензии и индуцированной беременностью гипертензии.
30. Применение по п.28, где мышечная дистрофия представляет собой мышечную дистрофию Дюшенна.
31. Применение по п.28, где почечная недостаточность представляет собой терминальную хроническую почечную недостаточность.