Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040746

   Библиографические данные
(11)040746    (13) B1
(21)201991355

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.07.22
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040746  
Реестр евразийского патента: 040746  

(22)2017.12.07
(51) C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/4985 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 37/00(2006.01)
(43)A1 2019.11.29 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.22 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)PCT/CN2016/108897
(32)2016.12.07
(33)CN
(86)CN2017/114970
(87)2018/103688 2018.06.14
(71)БЕЙДЖИН, ЛТД. (KY)
(72)Ли Цзин, Чжао Хайбо, Ван Чживэй (CN)
(73)БЕЙДЖИН, ЛТД. (KY)
(74)Харин А.В., Буре Н.Н. (RU)
(54)ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,5-а]ПИРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kδ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (II)
Zoom in
или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой -NH2;
R2 представляет собой водород, F, Cl, Br, -C1-6алкил, циклоалкил или арил, где указанный арил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем R11a;
R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо представляет собой водород или -C1-6алкил;
R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо представляет собой водород или галоген;
R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо представляет собой галоген, -C1-6алкил или -OR12;
R9 представляет собой гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные гетероциклил, арил или гетероарил каждый независимо является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем R11d;
R10 представляет собой -OR12;
R11a представляет собой водород или -OR12;
R11d представляет собой водород, галоген, -C1-6алкил, галоген-C1-6алкил, -CN, оксо, -OR12, -CO2R12, -CONR12R13, -C(=NR12)NR13R14 или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N или О; и
R12, R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо представляет собой водород, -C1-6алкил, C3-C8-циклоалкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем R16, или -OR15, где R15 представляет собой водород, а указанный -C1-6алкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R16;
альтернативно, R12 и R13 вместе с атомом(ами), к которым они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из -NH, -О- или -S-, причем указанное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R16;
R16, в каждом случае, независимо представляет собой водород, галоген, -C1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, -ORa или -CO2Ra, где Ra представляет собой водород или -C1-6алкил;
где указанная циклоалкильная группа относится к углеводородной группе, выбранной из насыщенных и частично ненасыщенных циклических углеводородных групп, включающих моноциклические и полициклические группы, и содержит от 3 до 12 атомов углерода;
указанная арильная группа относится к фенилу или нафтилу;
указанная гетероарильная группа относится к группе, выбранной из:
5-, 6- или 7-членных ароматических моноциклических колец, включающих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где остальные атомы кольца представляют собой углерод;
8-12-членных бициклических колец, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где остальные атомы кольца представляют собой углерод и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце; и
11-14-членных трициклических колец, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где остальные атомы кольца представляют собой углерод и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце;
указанный гетероциклил относится к кольцу, выбранному из 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членных моноциклических, бициклических и трициклических, насыщенных и частично ненасыщенных колец, содержащих по меньшей мере один атом углерода в дополнение к от 1 до 4 гетероатомам, выбранным из азота и кислорода.
2. Соединение по п.1, где полициклические группы, которые включают указанные насыщенные и частично ненасыщенные циклические углеводородные группы, представляют собой бициклические или трициклические группы.
3. Соединение по п.1 или 2, где R2 независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, -C1-6алкил, C3-6циклоалкил или арил и где арил является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем R11a.
4. Соединение по п.3, где R2 представляет собой Cl или Br или метил.
5. Соединение по п.1 или 2, где R3 представляет собой водород и R4 представляет собой -C1-6алкил.
6. Соединение по п.1 или 2, где R5 и R6 оба представляют собой водород.
7. Соединение по п.1 или 2, где R7 и R8 каждый независимо представляет собой галоген или -C1-6алкил и R10 представляет собой -OR12, где R12 представляет собой -C1-6алкил.
8. Соединение по п.1 или 2, где R9 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота и 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, или 5-6-членный гетероарил, содержащий один атом азота и 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N и О; где указанные гетероциклил или гетероарил каждый независимо является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем R11d.
9. Соединение по п.8, где R9 представляет собой 5-членный гетероциклил, содержащий один атом азота, или 6-членный гетероциклил, содержащий один или два атома азота, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота, где указанные гетероциклил или гетероарил каждый независимо является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем R11d.
10. Соединение по п.8 или 9, где R11d представляет собой водород, галоген, -С1-6алкил, галоген-C1-6алкил, оксо, -OR12, -CO2R12, -CONR12R13 или 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, где R12 и R13 каждый независимо представляет собой водород, -C1-6алкил или C1-6алкилокси-C1-6алкил-.
11. Соединение по п.8, где R9 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота, где указанный гетероарил является незамещенным или замещен заместителем R11d.
12. Соединение по п.11, где R11d представляет собой -CONR12R13, где R12 и R13 являются такими, как определено в п.1 или 2.
13. Соединение по п.12, где R12 представляет собой водород и R13 представляет собой C3-C8-циклоалкил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним заместителем R16.
14. Соединение по п.13, где R13 представляет собой циклопропил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним заместителем R16.
15. Соединение по п.12, где R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, независимо выбранный из -NH, -О-, -S-, и указанное кольцо является незамещенным или замещено по меньшей мере одним заместителем R16.
16. Соединение по любому из пп.13-15, где R16 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, -C1-6алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, -ОН или -СО2Н.
17. Соединение по п.10, где R11d представляет собой метил, трифторметил, хлор, N,N-диметиламинокарбонил, N,N-диэтиламинокарбонил, аминокарбонил, карбоксил, гидроксил, оксо, метокси или 2-метоксиэтокси.
18. Соединение по п.8, где R9 представляет собой Zoom in
Zoom in
19. Соединение по любому из пп.1-18, где R10 представляет собой метокси, этокси, пропокси или изопропокси.
20. Соединение по п.19, где R10 представляет собой изопропокси.
21. Соединение по п.1 или 2, где соединение имеет (S)-конфигурацию в случае, когда R3 и R4 являются различными.
22. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности PI3Kd, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-23, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
25. Способ лечения или предупреждения расстройства или заболевания, выбранного из В-клеточной злокачественной опухоли, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака легких, меланомы, системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита или рассеянного склероза, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-23, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли.
26. Способ по п.25, где В-клеточная злокачественная опухоль представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), неходжкинскую лимфому (НХЛ), хронический миелоцитарный лейкоз (ХМЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), фолликулярную лимфому, экстранодальную лимфому из клеток маргинальной зоны или диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ).
27. Способ по п.25, где рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких.