Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040749

   Библиографические данные
(11)040749    (13) B1
(21)202091705

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2022.07.22
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040749  
Реестр евразийского патента: 040749  

(22)2018.02.08
(51) A61K 47/68(2017.01)
(43)A1 2021.02.11 Бюллетень № 02  тит.лист, описание  последовательности 
(45)B1 2022.07.22 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)1702031.4; 1719391.3; 1719398.8; 1719393.9
(32)2017.02.08; 2017.11.22; 2017.11.22; 2017.11.22
(33)GB; GB; GB; GB
(86)EP2018/053188
(87)2018/146199 2018.08.16
(71)АДС ТЕРАПЬЮТИКС СА (CH); МЕДИМЬЮН ЛИМИТЕД (GB)
(72)Ван Беркель Патрисиус Хендрикус Корнелис (CH)
(73)АДС ТЕРАПЬЮТИКС СА (CH); МЕДИМЬЮН ЛИМИТЕД (GB)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)КОНЪЮГАТЫ ПИРРОЛОБЕНЗОДИАЗЕПИН-АНТИТЕЛО
   Формула 
(57) 1. Связывающий DLK1 конъюгат формулы (I):
Zoom in
в которой
Ab представляет собой антитело, которое связывается с DLK1;
DL представляет собой
Zoom in
где
X выбран из группы, включающей: одинарную связь, -CH2- и -С2Н4-;
n составляет от 1 до 8;
m равно 0 или 1;
R7 представляет собой метил или фенил;
если между С2 и C3 присутствует двойная связь, R2 выбран из группы, состоящей из:
(ia) С5-10 арильной группы, не замещенной или замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей: галоген, нитро, циано, C1-7 алкокси, карбокси, C1-7 алкил, C3-7 гетероциклил, бис-окси-C1-3 алкилен и -C(=O)OR, где R представляет собой С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу;
(ib) С1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) С3-6 насыщенного циклоалкила;
(id) Zoom in, где каждый из R21, R22 и R23 независимо выбран из Н, С1-3 насыщенного алкила, C2-3 алкенила, C2-3 алкинила и циклопропила, причем указанное общее количество атомов углерода в группе R2 составляет не более 5;
(ie) Zoom in, где один из R25a и R25b представляет собой Н, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и
(if) Zoom in, где R24 выбран из: Н; С1-3 насыщенного алкила; С2-3 алкенила; C2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила;
если между С2 и C3 присутствует одинарная связь, R2 представляет собой Zoom in, где R26a и R26b независимо выбраны из Н, F, С1-4 насыщенного алкила, C2-3 алкенила, причем алкильная и алкенильная группы не замещены или замещены группой, выбранной из С1-4 алкиламидо и С1-4 алкилового сложного эфира; или, если один из R26a и R26b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и С1-4 алкилового сложного эфира;
если между С2' и C3' присутствует двойная связь, R12 выбран из группы, состоящей из:
(iia) С5-10 арильной группы, не замещенной или замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей: галоген, нитро, циано, C1-7 алкокси, карбокси, С1-7 алкил, C3-7 гетероциклил, бис-окси-C1-3 алкилен и -C(=O)OR, где R представляет собой С1-7 алкильную группу, С3-20 гетероциклильную группу или С5-20 арильную группу;
(iib) С1-5 насыщенного алифатического алкила;
(iic) С3-6 насыщенного циклоалкила;
(iid) Zoom in, где каждый из R31, R32 и R33 независимо выбран из Н, С1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, C2-3 алкинила и циклопропила, причем указанное общее количество атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
(iie) Zoom in, где один из R35a и R35b представляет собой Н, а другой выбран из: фенила, причем фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и
(iif) Zoom in, где R34 выбран из: Н; C1-3 насыщенного алкила; C2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила;
если между С2' и C3' присутствует одинарная связь, R12 представляет собой Zoom in,
где R36a и R36b независимо выбраны из Н, F, С1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, причем алкильная и алкенильная группы не замещены или замещены группой, выбранной из С1-4 алкиламидо и С1-4 алкилового сложного эфира; или, если один из R36a и R36b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и С1-4 алкилового сложного эфира;
и р составляет от 1 до 8;
где С3-20 гетероциклильная группа содержит от 3 до 20 кольцевых атомов, из которых от 1 до 10 являются кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О, S; и С3-7 гетероциклильная группа содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, из которых от 1 до 4 являются кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О, S.
2. Конъюгат по п.1, характеризующийся тем, что X представляет собой -CH2-.
3. Конъюгат по любому из пп.1 или 2, характеризующийся тем, что n составляет от 1 до 4.
4. Конъюгат по п.3, характеризующийся тем, что n равно 2.
5. Конъюгат по любому из пп.1-4, характеризующийся тем, что между С2 и C3 присутствует двойная связь и R2 представляет собой C1-5 насыщенную алифатическую алкильную группу.
6. Конъюгат по п.5, характеризующийся тем, что R2 представляет собой метил, этил или пропил.
7. Конъюгат по любому из пп.1-4, характеризующийся тем, что между С2 и C3 присутствует двойная связь и R2 представляет собой:
(a) фенил, который несет от одной до трех групп-заместителей, причем указанные заместители могут быть выбраны из метокси, этокси, фтора, хлора, циано, бис-оксиметилена, метилпиперазинила, морфолино и метилтиофенила; или
(b) циклопропил; или
(с) группу формулы:
Zoom in
при этом указанное общее количество атомов углерода в группе R2 составляет не более 3;
или
(d) группу
Zoom in
(е) группу формулы
Zoom in
в которой R24 выбран из Н и метила.
8. Конъюгат по любому из пп.1-4, характеризующийся тем, что между С2 и C3 присутствует одинарная связь, R2 представляет собой Zoom in и
(a) R26a и R26b оба представляют собой Н; или
(b) R26a и R26b оба представляют собой метил; или
(c) один из R26a и R26b представляет собой Н, а другой выбран из C1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, причем алкильная и алкенильная группы не замещены или замещены.
9. Конъюгат по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что между С2' и C3' присутствует двойная связь и R12 представляет собой C1-5 насыщенную алифатическую алкильную группу.
10. Конъюгат по п.9, характеризующийся тем, что R12 представляет собой метил, этил или пропил.
11. Конъюгат по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что между С2' и C3' присутствует двойная связь и R12 представляет собой:
(a) фенил, который несет от одной до трех групп-заместителей, причем указанные заместители выбраны из метокси, этокси, фтора, хлора, циано, бис-оксиметилена, метилпиперазинила, морфолино и метилтиофенила; или
(b) циклопропил; или
(c) группу формулы
Zoom in
при этом указанное общее количество атомов углерода в группе R12 составляет не более 3;
или
(d) группу
Zoom in
(е) группу формулы
Zoom in
в которой R34 выбран из Н и метила.
12. Конъюгат по любому из пп.1-8, характеризующийся тем, что между С2' и C3' присутствует одинарная связь, R12 представляет собой Zoom in и
(a) R36a и R36b оба представляют собой Н; или
(b) R36a и R36b оба представляют собой метил; или
(c) один из R36a и R36b представляет собой Н, а другой выбран из C1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, причем алкильная и алкенильная группы не замещены или замещены.
13. Конъюгат по п.1, характеризующийся тем, что DL представляет собой:
Zoom in
14. Конъюгат по любому из пп.1-13, характеризующийся тем, что указанное антитело содержит домен VH, содержащий CDR3 VH с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO. 7, CDR2 VH с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO. 6 и CDR1 VH с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO. 5.
15. Конъюгат по любому из пп.1-14, характеризующийся тем, что указанное антитело содержит домен VH, содержащий последовательность SEQ ID NO. 1.
16. Конъюгат по любому из пп.1-15, характеризующийся тем, что указанное антитело содержит домен VL, содержащий CDR3 VL с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO. 10, CDR2 VL с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO. 9 и CDR1 VL с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO. 8.
17. Конъюгат по любому из пп.1-16, характеризующийся тем, что указанное антитело содержит домен VL, содержащий последовательность SEQ ID NO. 2.
18. Конъюгат по любому из пп.1-17, характеризующийся тем, что указанное антитело содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO. 3, или тяжелую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO. 11.
19. Конъюгат по любому из пп.1-18, характеризующийся тем, что указанное антитело содержит легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO. 4.
20. Композиция для лечения пролиферативного заболевания у субъекта, содержащая смесь конъюгатов антитело-лекарственное средство по любому из пп.1-19, причем указанная средняя нагрузка лекарственным средством на антитело в указанной смеси конъюгатов антитело-лекарственное средство составляет от 1 до 4.
21. Применение конъюгата по любому из пп.1-19 для лечения пролиферативного заболевания у субъекта.
22. Применение по п.21, характеризующееся тем, что указанное заболевание представляет собой рак.
23. Применение по п.22, характеризующееся тем, что указанный рак представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из: гепатоцеллюлярной карциномы, гепатобластомы, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака желудка, рака поджелудочной железы, нейробластомы, рака надпочечников, феохромоцитомы, параганглиомы, медуллярной карциномы щитовидной железы, рака скелетных мышц, липосаркомы, глиомы, опухоли Вильмса, нейроэндокринных опухолей, острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома.
24. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативного заболевания у субъекта, содержащая конъюгат по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или вспомогательное вещество.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, дополнительно содержащая терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента.