Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040751

   Библиографические данные
(11)040751    (13) B1
(21)201992500

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2022.07.25
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040751  
Реестр евразийского патента: 040751  

(22)2016.06.02
(51) A61K 31/405 (2006.01)
A61K 31/198 (2006.01)
A61K 31/661 (2006.01)
A61P 31/00 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
C07D 233/64 (2006.01)
C07D 403/12 (2006.01)
C07D 409/12 (2006.01)
C07D 417/12(2006.01)
(43)A2 2020.02.28 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
A3 2020.05.31 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.25 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)62/196,671; 62/305,748
(32)2015.07.24; 2016.03.09
(33)US; US
(62)201792256; 2016.06.02
(71)НЬЮЛИНК ДЖЕНЕТИКС КОРПОРЕЙШН (US)
(72)Маутино Марио, Кумар Санджив, Джайпури Фироз, Вальдо Джесси, Поттури Хима, Чжуан Хун (US)
(73)НЬЮЛИНК ДЖЕНЕТИКС КОРПОРЕЙШН (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)СОЛИ И ПРОЛЕКАРСТВА 1-МЕТИЛ-D-ТРИПТОФАНА
   Формула 
(57) 1. Пролекарство индоксимода в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли согласно формуле 2
Zoom in
где (a) R1 представляет собой -ОН, -ОС2-3алкил, -ОСН2СН(ОН)СН2ОН, -O(CH2)2N(CH3)2, -ОС1-3ал­кил-R3, -ОС1-6алкил-R6, -ОС1-2алкил-С(S)H(NH2)(COOH) или -ОС1-2алкил-C(R)H(NH2)(COOH);
(b) R2 представляет собой Н, -C(O)C(S)H(NH2)R4, -C(O)C(R)H(NH2)R4, -C(O)CH2C(S)H(NH2)C(O)OCH3 или -C(O)NHR5;
(с) R3 представляет собой тетрагидропиран или
Zoom in
(d) R4 представляет собой Н, -С1-5алкил, -(CH2)1-2SH, С1-5алкил SC1-5алкил, C1-3алкилОС1-5алкил, -CH2-R6, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -(CH2)1-2C(O)NH2, -(CH2)1-3C(O)OH, -(CH2)1-4NH2 или -(CH2)1-3 NC(=NH2)NH2;
(e) C(S) и С(R) представляют собой углероды с S или R стереохимией соответственно, когда R4 не представляет собой Н;
(f) R5 представляет собой Н, С1-6алкил-R6 или R6;
(g) R6 представляет собой фенил, -С1-3алкилфенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N или О, С38циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N или О, каждый из которых необязательно замещен одной R7 группой;
(h) каждый R7 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, С1-6 алкил, С1-6галогеналкил, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)C(O)N(R)2, причем R представляет собой Н или С1-4алкил;
при условии, что R1 не может представлять собой -ОН, когда R2 представляет собой Н; и
HAn представляет собой фармацевтически приемлемую кислоту, выбранную из группы, состоящей из РО4Н3 (фосфорной кислоты), SO4H2 (серной кислоты), HCl (соляной кислоты), HSO3CH3 (метансульфокислоты), C6H5SO3H (бензолсульфокислоты), уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и лимонной кислоты, где стехиометрическое соотношение n кислоты составляет 0, 0,5, 1 или 2, так что пролекарство является нейтральным по заряду.
2. Пролекарство по п.1, где
(a) R1 представляет собой -ОН, -ОС2-3алкил, -ОСН2СН(ОН)СН2ОН, -O(CH2)2N(CH3)2 или -ОС1-3ал­кил-R3;
(b) R2 представляет собой Н или -C(O)C(S)H(NH2)R4;
(с) R3 представляет собой тетрагидропиран или
Zoom in
(d) R4 представляет собой Н, -С1-5алкил, -(CH2)1-2SH, -(CH2)1-3SCH3, -(СН2)1-3ОСН3 -CH2-R6, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -(CH2)1-2C(O)NH2, -(СН2)1-3С(О)ОН, -(CH2)1-4NH2 или -(СН2)1-3NC(=NH2)NH2;
(e) C(S) представляет собой углерод с S стереохимией, когда R4 не представляет собой Н;
(f) R6 представляет собой фенил, -С1-3алкилфенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N или О, С38циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N или О, каждый из которых необязательно замещен одной R7 группой;
(g) каждый R7 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, С1-6 алкил, С1-6галогеналкил, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)C(O)N(R)2, причем R представляет собой Н или С1-4алкил;
при условии, что R1 не может представлять собой -ОН, когда R2 представляет собой Н.
3. Пролекарство по п.1, где
(a) R1 представляет собой -ОН, -ОС2-3алкил, -ОСН2СН(ОН)СН2ОН, -O(CH2)2N(CH3)2 или -ОС1-3ал­кил-R3;
(b) R2 представляет собой Н или -C(O)C(S)H(NH2)R4;
(с) R3 представляет собой тетрагидропиран или
Zoom in
(d) R4 представляет собой Н, -С1-5алкил, -(CH2)2SCH3, -CH2-R6, -(CH2)1-2C(O)NH2, -(СН2)1-3С(О)ОН или -(CH2)1-4NH2;
(e) C(S) представляет собой углерод с S стереохимией, когда R4 не представляет собой Н;
(f) R6 представляет собой фенил, -С1-3алкилфенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N или О, каждый из которых необязательно замещен одной R7 группой;
(g) каждый R7 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -С1-6алкил, С1-6галогеналкил, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)C(O)N(R)2, причем R представляет собой Н или С1-4алкил;
при условии, что R1 не может представлять собой -ОН, когда R2 представляет собой Н.
4. Пролекарство по п.1, где
(a) R1 представляет собой -ОН, -ОС2-3алкил, -ОСН2СН(ОН)СН2ОН, -O(CH2)2N(CH3)2 или -ОС1-3ал­кил-R3;
(b) R2 представляет собой Н или -C(O)C(S)H(NH2)R4;
(с) R3 представляет собой тетрагидропиран или
Zoom in
(d) R4 представляет собой -СН2СН(СН3)2, -(CH2)2SCH3; -C(S)H(CH3)CH2CH3, -CH2-R6, -(CH2)2C(O)NH2, -(СН2)3С(О)ОН или -(CH2)4NH2;
(e) C(S) представляет собой углерод с S стереохимией;
(f) R6 представляет собой фенил;
при условии, что R1 не может представлять собой -ОН, когда R2 представляет собой Н.
5. Пролекарство по п.1, где
(a) R1 представляет собой -ОС2-3алкил или -ОСН2СН(ОН)СН2ОН;
(b) R2 представляет собой Н или -C(O)C(S)H(NH2)R4;
(c) R4 представляет собой -СН2СН(СН3)2, -(CH2)2SCH3 или -(CH2)2C(O)NH2;
(d) C(S) представляет собой углерод с S стереохимией;
при условии, что R1 не может представлять собой -ОН, когда R2 представляет собой Н.
6. Пролекарство, выбранное из группы, состоящей из
этил-Na-(L-лейцил)-1-метил-D-триптофаната;
этил-Na-(L-метионил)-1-метил-D-триптофаната;
2,3-дигидроксипропил-1-метил-D-триптофаната;
Na-(L-лейцил)-1-метил-D-триптофана;
Na-(L-метионил)-1-метил-D-триптофана;
этил-Na-(L-изолейцил)-1-метил-D-триптофаната;
Na-(L-глицил)-1-метил-D-триптофана;
(S)-5-амино-6-(((R)-1-карбокси-2-(1-метил-1H-индол-3-ил)этил)амино)-6-оксогексановой кислоты;
Na-(L-лизил)-1-метил-D-триптофана;
Na-(L-фенилаланил)-1-метил-D-триптофана;
этил-Na-(L-глутаминил)-1-метил-D-триптофаната;
2-(диметиламино)этил-1-метил-D-триптофаната;
(2-этокси-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфолан-4-ил)метил 1-метил-D-триптофаната;
2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил-1-метил-D-триптофаната;
этил-1-метил-D-триптофаната  или
изопропил-1-метил-D-триптофаната;
или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Пролекарство по п.6, где соединение представляет собой этил-Na-(L-лейцил)-1-метил-D-триптофанат или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Фармацевтическая композиция для применения в лечении рака, содержащая пролекарство индоксимода в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли согласно формуле 2 и фармацевтически приемлемый эксципиент
Zoom in
где
(a) R1 представляет собой -ОН, -ОС2-3алкил, -ОСН2СН(ОН)СН2ОН, -O(CH2)2N(CH3)2, -ОС1-3алкил-R3, -ОС1-6алкил-R6, -ОС1-2алкил-С(S)Н(NH2)(СООН) или -ОС1-2алкил-C(R)H(NH2)(COOH);
(b) R2 представляет собой Н, -C(O)C(S)H(NH2)R4, -C(O)C(R)H(NH2)R4, -C(O)CH2C(S)H(NH2)C(O)OCH3 или -C(O)NHR5;
(с) R3 представляет собой тетрагидропиран или
Zoom in
(d) R4 представляет собой Н, -С1-5алкил, -(CH2)1-2SH, С1-5алкил SC1-5алкил, С1-5алкил ОС1-5алкил, -CH2-R6, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -(CH2)1-2C(O)NH2, -(СН2)1-3С(О)ОН, -(CH2)1-4NH2 или -(CH2)1-3 NC(=NH2)NH2;
(e) С(S) и С(R) представляют собой углероды с S или R стереохимией соответственно, когда R4 не представляет собой Н;
(f) R5 представляет собой Н, С1-6алкил-R6 или R6;
(g) R6 представляет собой фенил, -С1-3алкилфенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N или О, С38циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N или О, каждый из которых необязательно замещен одной R7 группой;
(h) каждый R7 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, С1-6 алкил, С1-6галогеналкил, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)C(O)N(R)2, причем R представляет собой Н или С1-4алкил;
при условии, что R1 не может представлять собой -ОН, когда R2 представляет собой Н; и
HAn представляет собой фармацевтически приемлемую кислоту, выбранную из группы, состоящей из РО4Н3 (фосфорной кислоты), SO4H2 (серной кислоты), HCl (соляной кислоты), HSO3CH3 (метансульфокислоты), C6H5SO3H (бензолсульфокислоты), уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и лимонной кислоты, где стехиометрическое соотношение n кислоты составляет 0, 0,5, 1 или 2, так что пролекарство является нейтральным по заряду.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где
(a) R1 представляет собой -ОН, -ОС2-3алкил, -ОСН2СН(ОН)СН2ОН, -O(CH2)2N(CH3)2 или -ОС1-3ал­кил-R3;
(b) R2 представляет собой Н или -C(O)C(S)H(NH2)R4;
(с) R3 представляет собой тетрагидропиран или
Zoom in
(d) R4 представляет собой Н, -С1-5алкил, -(CH2)1-2SH, -(CH2)1-3SCH3, -(СН2)1-3ОСН3 -CH2-R6, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -(CH2)1-2C(O)NH2, -(СН2)1-3С(О)ОН, -(CH2)1-4NH2 или -(СН2)1-3NC(=NH2)NH2;
(e) C(S) представляет собой углерод с S стереохимией, когда R4 не представляет собой Н;
(f) R6 представляет собой фенил, -С1-3алкилфенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N или О, С38циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N или О, каждый из которых необязательно замещен одной R7 группой;
(g) каждый R7 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, С1-6 алкил, С1-6галогеналкил, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)C(O)N(R)2, причем R представляет собой Н или С1-4алкил;
при условии, что R1 не может представлять собой -ОН, когда R2 представляет собой Н.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, где
(a) R1 представляет собой -ОН, -ОС2-3алкил, -ОСН2СН(ОН)СН2ОН, -O(CH2)2N(CH3)2 или -ОС1-3ал­кил-R3;
(b) R2 представляет собой Н или -C(O)C(S)H(NH2)R4;
(с) R3 представляет собой тетрагидропиран или
Zoom in
(d) R4 представляет собой Н, -С1-5алкил, -(CH2)2SCH3, -CH2-R6, -(CH2)1-2C(O)NH2, -(CH2)1-3C(O)OH или -(CH2)1-4NH2;
(e) C(S) представляет собой углерод с S стереохимией, когда R4 не представляет собой Н;
(f) R6 представляет собой фенил, -С1-3алкилфенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N или О, каждый из которых необязательно замещен одной R7 группой;
(g) каждый R7 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -С1-6алкил, С1-6галогеналкил, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)C(O)N(R)2, причем R представляет собой Н или С1-4алкил;
при условии, что R1 не может представлять собой -ОН, когда R2 представляет собой Н.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, где
(a) R1 представляет собой -ОН, -ОС2-3алкил, -ОСН2СН(ОН)СН2ОН, -O(CH2)2N(CH3)2 или -ОС1-3ал­кил-R3;
(b) R2 представляет собой Н или -C(O)C(S)H(NH2)R4;
(с) R3 представляет собой тетрагидропиран или
Zoom in
(d) R4 представляет собой -СН2СН(СН3)2, -(CH2)2SCH3, -C(S)H(CH3)CH2CH3, -CH2-R6, -(CH2)2C(O)NH2, -(СН2)3С(О)ОН или -(CH2)4NH2;
(e) C(S) представляет собой углерод с S стереохимией;
(f) R6 представляет собой фенил;
при условии, что R1 не может представлять собой -ОН, когда R2 представляет собой Н.
12. Фармацевтическая композиция по п.8, где
(a) R1 представляет собой -ОС2-3алкил или -ОСН2СН(ОН)СН2ОН;
(b) R2 представляет собой Н или -C(O)C(S)H(NH2)R4;
(c) R4 представляет собой -СН2СН(СН3)2, -(CH2)2SCH3 или -(CH2)2C(O)NH2;
(d) C(S) представляет собой углерод с S стереохимией;
при условии, что R1 не может представлять собой -ОН, когда R2 представляет собой Н.
13. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая одно из следующих соединений:
этил-Na-(L-лейцил)-1-метил-D-триптофанат;
этил-Na-(L-метионил)-1-метил-D-триптофанат;
2,3-дигидроксипропил-1-метил-D-триптофанат;
Na-(L-лейцил)-1-метил-D-триптофан;
Na-(L-метионил)-1-метил-D-триптофан;
этил-Na-(L-изолейцил)-1-метил-D-триптофанат;
Na-(L-глицил)-1-метил-D-триптофан;
(S)-5-амино-6-(((R)-1-карбокси-2-(1-метил-1H-индол-3-ил)этил)амино)-6-оксогексановую кислоту;
Na-(L-лизил)-1-метил-D-триптофан;
Na-(L-фенилаланил)-1-метил-D-триптофан;
этил-Na-(L-глутаминил)-1-метил-D-триптофанат;
2-(диметиламино)этил-1-метил-D-триптофанат;
(2-этокси-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфолан-4-ил)метил 1-метил-D-триптофанат;
2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил-1-метил-D-триптофанат;
этил-1-метил-D-триптофанат или
изопропил-1-метил-D-триптофанат
или его фармацевтически приемлемую соль; и
фармацевтически приемлемый эксципиент.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где соединение представляет собой этил-Na-(L-лейцил)-1-метил-D-триптофанат или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-14, отличающаяся тем, что композиция представляет собой твердую капсулу, таблетку или пилюлю.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-14, отличающаяся тем, что композиция представляет собой растворимую капсулу.
Zoom in