Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040792

   Библиографические данные
(11)040792    (13) B1
(21)202091834

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2022.07.28
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040792  
Реестр евразийского патента: 040792  

(22)2019.02.05
(51) C07D 471/04 (2006.01)
B01J 19/00(2006.01)
(43)A1 2020.10.22 Бюллетень № 10  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.28 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)18155470.0
(32)2018.02.07
(33)EP
(86)EP2019/052690
(87)2019/154770 2019.08.15
(71)АЦЬЕНДЕ КИМИКЕ РЬЮНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО А.К.Р.А.Ф. С.П.А. (IT)
(72)Иакоанджели Томмазо, Моро Леонардо Марио, Караччоло Торкиароло Джулиано, Каварискиа Клаудия, Фурлотти Гвидо (IT)
(73)АЦЬЕНДЕ КИМИКЕ РЬЮНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО А.К.Р.А.Ф. С.П.А. (IT)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)НЕПРЕРЫВНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАЗОДОНА
   Формула 
(57) 1. Непрерывный способ получения основания тразодона (IV) исходя из N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазина (II) и s-триазоло[4,3-а]пиридин-3-она (III) согласно реакционной схеме 2.
Схема 2
Zoom in
включающий следующие стадии:
(i) непрерывная подача в первый канал проточного реактора водного раствора s-триазоло[4,3-а]пиридин-3-она (III) и по меньшей мере одного основного соединения;
(ii) непрерывная подача во второй канал указанного проточного реактора органического раствора N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазина (II) по меньшей мере в одном органическом растворителе;
(iii) непрерывная реакция указанного s-триазоло[4,3-а]пиридин-3-она (III) с указанным N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазином (II) при непрерывном перемешивании указанного щелочного водного раствора и указанного органического раствора в указанном проточном реакторе при температуре по меньшей мере 90°С;
(iv) непрерывный сбор указанной реакционной смеси из указанного проточного реактора и выделение полученного продукта, основания тразодона (IV).
2. Способ по п.1, где основание тразодона (IV) получают с конверсионным выходом по меньшей мере 70% по ВЭЖХ.
3. Способ по любому из пп.1, 2, где основание тразодона (IV) имеет чистоту по меньшей мере 90% по ВЭЖХ.
4. Способ по любому из пп.1-3, где температура непрерывной реакции согласно стадии (iii) составляет 130-160°С.
5. Способ по любому из пп.1-4, где основное соединение согласно стадии (i) представляет собой неорганическое основание, выбранное из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, амид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид аммония, оксид магния и их смеси.
6. Способ по п.5, где неорганическое основание выбирают из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и их смеси.
7. Способ по любому из пп.1-4, где основное соединение согласно стадии (i) представляет собой органическое основание, выбранное из группы, включающей алифатические и ароматические амины и их смеси.
8. Способ по п.7, где указанные амины выбирают из группы, включающей триметиламин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, триэтаноламин, N,N-диметилэтаноламин, N-метилэтаноламин и их смеси.
9. Способ по любому из пп.1-8, где органический растворитель согласно стадии (ii) представляет собой полярный апротонный растворитель, выбранный из группы, включающей диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диоксан; или представляет собой неполярный растворитель, выбранный из группы, включающей толуол, диэтиловый эфир; или представляет собой полярный протонный растворитель, выбранный из группы, включающей метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутиловый спирт, изобутиловый спирт, бензиловый спирт.
10. Способ по любому из пп.1-9, дополнительно включающий стадию (v), где основание тразодона (IV) превращают в гидрохлорид тразодона (V) и выделяют согласно реакционной схеме 3.
Схема 3
Zoom in
11. Способ по любому из пп.1-10, где N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазин (II) получают путем взаимодействия N-хлорфенилпиперазина (I) и 1-бром-3-хлорпропана согласно реакционной схеме 4.
Схема 4
Zoom in
12. Способ по п.11, где N-хлорфенилпиперазин (I) и 1-бром-3-хлорпропан реагируют непрерывным способом.
13. Способ по п.11, где N-хлорфенилпиперазин (I) и 1-бром-3-хлорпропан реагируют в периодическом режиме.
14. Способ по п.12, включающий следующие стадии:
(a) непрерывная подача в первый канал проточного реактора N-хлорфенилпиперазина (I) и водного раствора по меньшей мере одного основного соединения, получая щелочную водную фазу;
(b) непрерывная подача во второй канал указанного проточного реактора органической фазы 1-бром-3-хлорпропана, необязательно в комбинации по меньшей мере с одним органическим растворителем;
(c) непрерывная реакция указанного N-хлорфенилпиперазина (I) с указанным 1-бром-3-хлорпропаном при непрерывном перемешивании указанной щелочной водной фазы и указанной органической фазы в указанном проточном реакторе при температуре по меньшей мере 70°С;
(d) непрерывное удаление указанной реакционной смеси из указанного проточного реактора и выделение полученного продукта, N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазина (II), который дополнительно смешивают по меньшей мере с одним органическим растворителем;
(i) непрерывная подача в первый канал проточного реактора водного раствора s-триазоло[4,3-а]пиридин-3-она (III) и по меньшей мере одного основного соединения;
(ii) непрерывная подача во второй канал указанного проточного реактора органического раствора N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)-пиперазина (II) и по меньшей мере одного органического растворителя;
(iii) непрерывная реакция указанного s-триазоло[4,3-а]пиридин-3-она (III) с указанным N-(3-хлорфенил)-N'-(3-хлорпропил)пиперазином (II) при непрерывном перемешивании указанного щелочного водного раствора и указанного органического раствора в указанном проточном реакторе при температуре по меньшей мере 90°С; и
(iv) непрерывное удаление указанной реакционной смеси из указанного проточного реактора и выделение полученного продукта, основания тразодона (IV),
согласно реакционной схеме 5.
Схема 5
Zoom in
15. Способ по любому из пп.11-14, дополнительно включающий стадию (v), где основание тразодона (IV) превращают в гидрохлорид тразодона (V) и выделяют согласно реакционной схеме 3.
Схема 3
Zoom in
16. Способ по любому из пп.14, 15, где температура непрерывной реакции согласно стадии (с) составляет 80-100°С.
17. Способ по любому из пп.14-16, где основное соединение на стадии (а) представляет собой неорганическое основание, выбранное из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, фосфат натрия, фосфат калия, гидроксид аммония, оксид магния, гидразин, гидроксиламин и их смеси.
18. Способ по любому из пп.14-16, где основное соединение на стадии (а) представляет собой органическое основание, выбранное из группы, включающей триметиламин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, триэтаноламин, N,N-диметилэтаноламин, хинолин, пиридин, морфолин, N-метилморфолин и их смеси.
19. Способ по любому из пп.14-18, где органический растворитель согласно стадии (b) представляет собой полярный апротонный растворитель, выбранный из группы, включающей N-метилпирролидон, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, этилацетат, тетрагидрофуран и ацетонитрил; или представляет собой неполярный растворитель, выбранный из группы, включающей толуол, бензол и диэтиловый эфир.
Zoom in