Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 040816

   Библиографические данные
(11)040816    (13) B1
(21)202092674

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2022.07.29
Текущий бюллетень: 2022-07  
Все публикации: 040816  
Реестр евразийского патента: 040816  

(22)2019.06.11
(51) A61P 3/10 (2006.01)
C07D 413/14 (2006.01)
C07D 405/12 (2006.01)
A61K 31/496 (2006.01)
C07D 405/14(2006.01)
(43)A1 2021.04.01 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(45)B1 2022.07.29 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)62/684,696; 62/846,944; 62/851,206
(32)2018.06.13; 2019.05.13; 2019.05.22
(33)US; US; US
(86)IB2019/054867
(87)2019/239319 2019.12.19
(71)ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(72)Аспнес Гари Эрик (DE), Бэгли Скотт У., Курто Джон М., Эдмондс Дэвид Джеймс, Флэнаган Марк Э., Футатсуги Кентаро, Гриффит Дэвид А., Хуард Ким, Лянь Яцзин, Лимберакис Крис, Лондреган Аллин Т., Матьоветз Алан М., Пиотровски Дэвид У., Раджери Роджер Б. (US)
(73)ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(74)Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В., Билык А.В., Дмитриев А.В., Бучака С.М., Бельтюкова М.В. (RU)
(54)АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА GLP-1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы I
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой F;
р равно 0 или 1;
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;
m равно 0, 1, 2 или 3;
каждый R1 независимо выбран из галогена, -CN, -C1-3алкила или -OC1-3алкила, где алкил C1-3алкила и OC1-3алкила замещен 0-3 атомами F;
R2 представляет собой Н или -C1-3алкил, где алкил замещен 0-1 ОН;
X-L представляет собой N-CH2 или циклопропил;
Y представляет собой СН или N;
R4 представляет собой -C1-3алкил, -C0-3алкилен-C3-6циклоалкил, -C0-3алкилен-R5 или -C1-3алкилен-R6, где указанный алкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-3 заместителями, независимо выбранными из 0-3 атомов F и 0-1 заместителя, выбранного из -C0-1алкилен-ORO, -SO2-N(RN)2, -C(O)-N(RN)2, -N(C=O)(RN) и -N(RN)2;
R5 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, выбранный из оксетанила, тетрагидрофуранила, морфолинила, 1,3-оксазолидинила и пирролидинила, где указанный гетероциклоалкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из:
0-1 оксо (=O);
R6 представляет собой 5-6-членный гетероарил, выбранный из оксазолила, имидазолила, пиридинила, пиразолила и триазолила, где указанный гетероарил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из:
0-2 -C1-3алкилов, где алкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-3 заместителями, независимо выбранными из:
0-1 -ORO;
каждый RO независимо представляет собой Н или -C1-3алкил;
каждый RN независимо представляет собой Н или -C1-3алкил;
каждый из Z1, Z2 и Z3 представляет собой -CRZ; и
каждый RZ независимо представляет собой Н, F, Cl или -СН3; или
2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-{2-[метил(метилсульфонил)амино]этил}-1H-бензимидазол-6-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы II
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль, где
R представляет собой F;
р равно 0 или 1;
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;
m равно 0, 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из галогена, -CN, -C1-3алкила или -OC1-3алкила, где алкил C1-3алкила и OC1-3алкила замещен 0-3 атомами F;
R2 представляет собой Н или СН3;
X-L представляет собой N-CH2 или циклопропил;
Y представляет собой СН или N;
Z3 представляет собой -CRZ; и
RZ представляет собой Н или -СН3.
3. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой соединение формулы III
Zoom in
или его фармацевтически приемлемую соль, где
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;
m равно 0, 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из F, Cl или -CN;
R2 представляет собой Н или СН3; и
Y представляет собой СН или N.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R4 представляет собой -CH2-R5, где R5 представляет собой 4-5-членный гетероциклоалкил, выбранный из оксетанила, тетрагидрофуранила, 1,3-оксазолидинила и пирролидинила, где указанный гетероциклоалкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из:
0-1 оксо (=O);
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1-3, где R4 представляет собой -CH2-R6, где R6 представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из оксазолила, имидазолила, пиразолила и триазолила, где указанный гетероарил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из:
0-1 -СН3, -CH2CH3 или -CH2CH2OCH3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R2 представляет собой СН3, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, представляющее собой
2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-7-фтор-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-7-фтор-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
Zoom in
2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-3-(1,3-оксазол-2-илметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоновую кислоту;
2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-(1,3-оксазол-4-илметил)-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-(пиридин-3-илметил)-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-(1,3-оксазол-5-илметил)-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-(1,3-оксазол-2-илметил)-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-7-фтор-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-(1,3-оксазол-2-илметил)-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-7-фтор-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[(2S)-2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[(2S)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[(2R)-2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
2-({4-[(2R)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или
2-({4-[(2R)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту,
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, которое представляет собой
2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту,
2-({4-[(2S)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или
2-({4-[(2R)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
или его фармацевтически приемлемая соль, где соль представляет собой трис-соль.
10. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, DIAST-X2:
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой кристаллическую форму (форма I) безводной 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (CuKa излучение), содержащую по меньшей мере два характеристических пика, выбранных из пиков при 3,7±0,2°; 7,3±0,2°; 8,5±0,2°; 10,1±0,2°; 14,7±0,2° и 16,9±0,2° в единицах 2q.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой кристаллическую форму (форма А) безводной 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли 2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты, DIAST-X2, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (CuKa излучение), содержащую по меньшей мере два характеристических пика, выбранных из пиков при 7,7±0,2°; 15,2±0,2°; 15,7±0,2° и 17,6±0,2° в единицах 2q.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и (2) фармацевтически приемлемый эксципиент.
14. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из T2DM (сахарный диабет типа 2), гипергликемии, резистентности к инсулину, печеночной резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, диабетической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, ожирения, дислипидемии, гиперинсулинемии, NAFLD (неалкогольная жировая болезнь печени), NASH (неалкогольный стеатогепатит), фиброза, цирроза и печеночно-клеточной карциномы.
15. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния, для которого показан агонист GLP-1R (рецептора глюкагоноподобного пептида-1).