Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 043895

   Библиографические данные
(11)043895    (13) B1
(21)201990183

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел:      


Документ опубликован 2023.07.03
Текущий бюллетень: 2023-07  
Все публикации: 043895  
Реестр евразийского патента: 043895  

(22)2017.08.29
(51) A61K 39/395 (2006.01)
A61K 35/761 (2015.01)
C07K 16/28 (2006.01)
C07K 16/30 (2006.01)
C07K 16/40 (2006.01)
C12N 15/861(2006.01)
(43)A1 2019.07.31 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(45)B1 2023.07.03 Бюллетень № 07  тит.лист, описание  последовательности 
(31)1614607.8; 1700663.6; 1706219.1; 1713765.4
(32)2016.08.29; 2017.01.13; 2017.04.19; 2017.08.28
(33)GB; GB; GB; GB
(86)EP2017/071674
(87)2018/041838 2018.03.08
(71)АКАМИС БИО ЛИМИТЕД (GB)
(72)Чемпион Брайан Роберт, Бромли Элис Клэр Ноэль, Фридман Джошуа Дэвид, Фишер Керри Дэвид, Сеймур Леонард Уильям (GB)
(73)АКАМИС БИО ЛИМИТЕД (GB)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)АДЕНОВИРУС, ВООРУЖЕННЫЙ БИСПЕЦИФИЧНЫМ АКТИВАТОРОМ Т-КЛЕТОК
   Формула 
(57) 1. Онколитический аденовирус, содержащий последовательность формулы (I)
5'ITR-B1-BA-B2-BX-BB-BY-B3-3'ITR (I)
где B1 представляет собой связь или содержит Е1А, Е1В или Е1А-Е1В;
BA содержит -E2B-L1-L2-L3-E2A-L4;
В2 представляет собой связь или содержит Е3;
BX представляет собой связь или последовательность ДНК, содержащую сайт рестрикции, один или более трансгенов или и то, и другое;
BB содержит L5;
BY представляет собой последовательность ДНК, содержащую сайт рестрикции, один или более трансгенов или и то, и другое;
В3 представляет собой связь или содержит Е4;
причем указанный аденовирус в положении BY кодирует первый биспецифичный активатор Т-клеток, который не связывается с антигеном опухоли, содержащий по меньшей мере два связывающих домена, при этом
один из указанных связывающих доменов является специфичным к компоненту комплекса Т-клеточного рецептора (TCR), и
один из указанных связывающих доменов указанного биспецифичного активатора Т-клеток является специфичным к антигену, который присутствует в строме опухоли, выбранному из белка активации фибробластов (FAP), TREM1, IGFBP7, FSP-1, рецептора тромбоцитарного фактора роста-a (PDGFR-a), рецептора тромбоцитарного фактора роста-b (PDGFR-b) и виментина; и
причем указанный аденовирус представляет собой Enadenotucirev (EnAd) или аденовирус серотипа 11 (Ad11).
2. Онколитический аденовирус по п.1, отличающийся тем, что указанный компонент комплекса TCR представляет собой CD3, например CD3e, CD3g или CD3d, в частности CD3e.
3. Онколитический аденовирус по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что указанный кодируемый биспецифичный активатор Т-клеток содержит домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8 или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную указанной последовательности, и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9 или последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную указанной последовательности.
4. Онколитический аденовирус по п.3, отличающийся тем, что указанный кодируемый биспецифичный активатор Т-клеток содержит scFv, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 или последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную указанной последовательности.
5. Онколитический аденовирус по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что указанный антиген, который присутствует в строме опухоли, представляет собой FAP.
6. Онколитический аденовирус по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что указанный кодируемый биспецифичный активатор Т-клеток содержит домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13 или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную указанной последовательности, и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12 или последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную указанной последовательности.
7. Онколитический аденовирус по п.6, отличающийся тем, что указанный кодируемый биспецифичный активатор Т-клеток содержит scFv, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11 или 75 или последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную любой из указанных последовательностей.
8. Онколитический аденовирус по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что указанный аденовирус является химерным, способен к репликации, например, является компетентным в отношении репликации, или является дефектным по репликации.
9. Онколитический аденовирус по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что указанный биспецифичный активатор Т-клеток, кодируемый в положении BY, находится под контролем главного позднего промотора.
10. Онколитический аденовирус по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что указанный аденовирус дополнительно кодирует второй биспецифичный активатор Т-клеток.
11. Онколитический аденовирус по п.10, отличающийся тем, что оба биспецифичных активатора Т-клеток кодированы в положении BY.
12. Онколитический аденовирус по п.10 или 11, отличающийся тем, что указанный второй биспецифичный активатор Т-клеток содержит домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18 или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную указанной последовательности, и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 или последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную указанной последовательности.
13. Онколитический аденовирус по п.12, отличающийся тем, что указанный кодируемый биспецифичный активатор Т-клеток содержит scFv, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16 или 73 или последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную любой из указанных последовательностей.
14. Онколитический аденовирус по п.1 или 7, отличающийся тем, что указанный аденовирус содержит последовательность SEQ ID NO: 36, 37, 81, 82, 97, 98, 99 или 100.
15. Онколитический аденовирус по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что указанный аденовирус кодирует 2, 3 или 4 дополнительных трансгена, например, отличающийся тем, что между каждым из трансгенов кодирован различный пептид расщепления.
16. Онколитический аденовирус по п.15, отличающийся тем, что указанный дополнительный трансген(ы) кодирует цитокин, хемокин и/или иммуномодулятор.
17. Онколитический аденовирус по любому из пп.15, 16, отличающийся тем, что все указанные дополнительные трансгены кодированы в положении BY.
18. Онколитический аденовирус по любому из пп.15-17, отличающийся тем, что по меньшей мере один дополнительный трансген кодирует цитокин, например, выбранный из MIP1a, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-9, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-33, IL-35, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-15, IL-21, IL-25, IL-1RA, IFNa, IFNb, IFNg, TNFa, лимфотоксина a (LTA), Flt3L, GM-CSF и IL-8.
19. Онколитический аденовирус по любому из пп.15-18, отличающийся тем, что по меньшей мере один дополнительный трансген кодирует хемокин, например, выбранный из CCL2, CCL3, CCL5, CCL17, CCL20, CCL22, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCL12, CCL2, CCL19 и CCL21.
20. Композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество аденовируса по любому из пп.1-19 и разбавитель или носитель.
21. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества онколитического аденовируса по любому из пп.1-19 или композиции по п.20.