(57) 1. Соединение, выбранное из




или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, X¹², X¹³, X¹⁴, X¹⁵, X¹⁶, X¹⁷, X¹⁸, X¹⁹ и X²⁰ каждый независимо представляет собой Н;
Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ каждый независимо представляет собой О или S;
x равен 1; и
y равен 1.
2. Соединение очищающего агента, выбранное из




или его фармацевтически приемлемая соль, в котором М¹, М², М³, М⁴ и М⁵ каждый независимо представляет собой Lu³⁺, Sc³⁺, Ga³⁺, Y³⁺, In³⁺, La³⁺, Ce³⁺, Eu³⁺, Tb³⁺ или Gd³⁺;
X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, X¹², X¹³, X¹⁴, X¹⁵, X¹⁶, X¹⁷, X¹⁸, X¹⁹ и X²⁰ каждый независимо представляет собой Н;
Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ каждый независимо представляет собой О или S;
x равен 1;
y равен 1.
3. Соединение по любому из пп.1, 2, в котором Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ каждый независимо представляет собой S.
4. Способ увеличения чувствительности опухоли к лучевой терапии у субъекта с диагнозом рак, включающий:
(а) введение субъекту в эффективном количестве биспецифического антитела анти-DOTA, причем биспецифическое антитело анти-DOTA выполнено с возможностью локализации в опухоли, экспрессирующей мишень опухолевого антигена;
(б) введение субъекту в эффективном количестве соединения очищающего агента по любому из пп.2, 3;
(в) введение субъекту в эффективном количестве радиомеченого гаптена DOTA, причем гаптен DOTA выполнен с возможностью образования комплекса с биспецифическим антителом анти-DOTA.
5. Способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, включающий:
(а) введение субъекту в эффективном количестве биспецифического антитела анти-DOTA, причем биспецифическое антитело анти-DOTA выполнено с возможностью локализации в опухоли, экспрессирующей мишень опухолевого антигена;
(б) введение субъекту в эффективном количестве соединения очищающего агента по любому из пп.2, 3;
(в) введение субъекту в эффективном количестве радиомеченого гаптена DOTA, причем гаптен DOTA выполнен с возможностью образования комплекса с биспецифическим антителом анти-DOTA.
6. Способ по п.5, дополнительно включающий последовательное, раздельное или одновременное введение субъекту по меньшей мере одного химиотерапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из азотистых ипритов, производных этиленимина, алкилсульфонатов, нитрозомочевин, гемцитабина, триазенов, аналогов фолиевой кислоты, антрациклинов, таксанов, ингибиторов ЦОГ-2, аналогов пиримидина, аналогов пурина, антибиотиков, ингибиторов ферментов, эпиподофиллотоксинов, координационных комплексов платины, алкалоидов барвинка, замещенных мочевин, производных метилгидразина, адренокортикальных супрессоров, антагонистов гормонов, эндостатина, таксолов, камптотецинов, SN-38, доксорубицина, аналогов доксорубицина, антиметаболитов, алкилирующих агентов, антимитотиков, антиангиогенных агентов, ингибиторов тирозинкиназы, ингибиторов mTOR, ингибиторов белка теплового шока (HSP90), ингибиторов протеосом, ингибиторов HDAC, проапоптотических агентов, метотрексата и СРТ-11.
7. Способ по любому из пп.4-6, в котором мишень опухолевого антигена выбрана из группы, состоящей из GPA33, HER2/neu, GD2, MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, MUM-1, CDK4, N-ацетилглюкозаминилтрансферазы, р15, др75, бета-катенина, ErbB2, ракового антигена 125 (СА-125), карциноэмбрионального антигена (СЕА), RAGE, MART (антигена меланомы), MUC-1, MUC-2, MUC-3, MUC-4, MUC-5ac, MUC-16, MUC-17, тирозиназы, Pmel 17 (gp100), последовательности интрона GnT-V подтипа V (последовательности V интрона N-ацетилглюкоаминилтрансферазы подтипа V), рака простаты psm, PRAME (антигена меланомы), b-катенина, EBNA (ядерного антигена вируса Эпштейна-Барра) 1-6, р53, белка устойчивости рака легких к противоопухолевым препаратам (LRP) Bcl-2, простатоспецифического антигена (PSA), Ki-67, CEACAM6, специфического антигена-р толстой кишки (CSAp), HLA-DR, CD40, CD74, CD138, EGFR, EGP-1, EGP-2, VEGF, PIGF, инсулиноподобного фактора роста (ILGF), тенасцина, тромбоцитарного фактора роста, IL-6, CD20, CD19, PSMA, CD33, CD123, MET, DLL4, Ang-2, HER3, IGF-1R, CD30, TAG-72, SPEAP, CD45, L1-CAM, антигена Льюиса Y (Le^y), Е-кадгерина, V-кадгерина и ЕрСАМ.
8. Способ по любому из пп.4-7, в котором биспецифическое антитело анти-DOTA вводят внутривенно, внутримышечно, внутриартериально, интратекально, интракапсулярно, внутриглазнично, внутрикожно, внутрибрюшинно, транстрахеально, подкожно, интрацеребровентрикулярно, перорально или интраназально; и/или в котором радиомеченый гаптен DOTA и/или очищающий агент вводят внутривенно, внутримышечно, внутриартериально, интратекально, интракапсулярно, внутриглазнично, внутрикожно, внутрибрюшинно, транстрахеально, подкожно, интрацеребровентрикулярно, перорально или интраназально.
9. Способ по любому из пп.4-8, в котором рак выбран из группы, состоящей из рака груди, колоректального рака, рака шейки матки, рака яичников, рака печени, рака мочевого пузыря, гепатомы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака мозга, рака легких, рака желудочно-кишечного тракта или рака желудка, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака почек, рака простаты, меланомы, саркомы, карциномы, опухоли Вильмса, рака эндометрия, глиобластомы, плоскоклеточного рака, астроцитомы, карциномы слюнной железы, рака вульвы, карциномы полового члена, рака головы и шеи, где необязательно рак головного мозга представляет собой аденому гипофиза, менингиому, нейробластому или краниофарингиому.
10. Способ по любому из пп.4-9, в котором субъект демонстрирует отношение поглощения опухолью к поглощению здоровой тканью примерно 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1, 55:1, 60:1, 65:1, 70:1, 75:1, 80:1, 85:1, 90:1, 95:1 или 100:1.
11. Способ по любому из пп.4-10, в котором радиомеченый гаптен DOTA помечен радионуклидом, выбранным из группы, состоящей из ²¹³Bi, ²¹¹At, ²²⁵Ac, ¹⁵²Dy, ²¹²Bi, ²²³Ra, ²¹⁹Rn, ²¹⁵Po, ²¹¹Bi, ²²¹Fr, ²¹⁷At, ²⁵⁵Fm, ⁸⁶Y, ⁹⁰Y, ⁸⁹Sr, ¹⁶⁵Dy, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁷⁷Lu, ⁶⁷Cu, ¹¹¹In, ⁶⁷Ga, ⁵¹Cr, ⁵⁸Co, ^99mTc, ^103mRh, ^195mPt, ¹¹⁹Sb, ¹⁶¹Ho, ^189mOs, ¹⁹²Ir, ²⁰¹Tl, ²⁰³Pb, ⁶⁸Ga, ²²⁷Th, ⁶⁴Cu и, необязательно, в котором радиомеченый гаптен DOTA включает один или несколько компонентов из Proteus-DOTA, S-2-(R-аминобензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекантетрауксусной кислоты (DOTA-Bn), DOTA-Bn-биотина, BAD (((S)-2-(4-(2-бром)ацетамидо)бензил)-DOTA), NBD ((S)-2-(4-нитробензил)-DOTA), DOTA-RGD, DOTA-PEG-E(c(RGDyK))₂, DOTA-8-AOC-BBN, p-NO₂-Bn-DOTA, DOTA-PESIN, DOTA-биотин-саркозина (DOTA-биотин), моно 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (сложный эфир N-гидроксисукцинимида) (DOTA-NHS) или DOTATyrLysDOTA.

---