Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045226

   Библиографические данные
(11)045226    (13) B1
(21)201991243

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2023.11.03
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045226  
Реестр евразийского патента: 045226  

(22)2017.12.01
(51) C07K 16/28 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61K 51/00(2006.01)
(43)A1 2019.11.29 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2023.11.03 Бюллетень № 11  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/428,672; 62/457,267; 62/569,773
(32)2016.12.01; 2017.02.10; 2017.10.09
(33)US; US; US
(86)US2017/064215
(87)2018/102682 2018.06.07
(71)РЕГЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Келли Маркус, Ма Дангше, Олсон Уильям, Терстон Гэвин (US)
(73)РЕГЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Угрюмов В.М., Глухарёва А.О., Гизатуллина Е.М., Строкова О.В., Лебедев В.В., Костюшенкова М.Ю., Гизатуллин Ш.Ф., Парамонова К.В. (RU)
(54)МЕЧЕННЫЕ РАДИОАКТИВНОЙ МЕТКОЙ АНТИТЕЛА ПРОТИВ PD-L1 ДЛЯ ИММУНО-ПЭТ ВИЗУАЛИЗАЦИИ
   Формула 
(57) 1. Меченный радиоактивной меткой конъюгат антитела, включающий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают мономерный человеческий лиганд 1 программируемой смерти клетки (PD-L1), хелатирующий фрагмент и позитронный излучатель, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три определяющих комплементарность области тяжелой цепи (HCDR) (HCDR1, HCDR2 и HCDR3, соответственно) в пределах вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) SEQ ID NO: 82 и три определяющих комплементарность области легкой цепи (LCDR) (LCDR1, LCDR2 и LCDR3, соответственно) в пределах вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO: 90.
2. Меченный радиоактивной меткой конъюгат по п.1, при этом указанный конъюгат включает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают PD-L1, при этом указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент ковалентно связаны с одним или несколькими фрагментами формулы (A)
Zoom in
в которой L представляет собой хелатирующий фрагмент; M представляет собой позитронный излучатель; и z независимо в каждом случае равняется 0 или 1; и при этом по меньшей мере один из z равняется 1.
3. Меченный радиоактивной меткой конъюгат по п.1 или 2, при этом хелатирующий фрагмент включает в себя дезферриоксамин.
4. Меченный радиоактивной меткой конъюгат по любому из пп.1-3, в котором позитронный излучатель представляет собой 89Zr.
5. Меченный радиоактивной меткой конъюгат по любому из пп.2-4, в котором -L-M представляет собой
Zoom in
в котором Zr представляет собой позитронный излучатель 89Zr.
6. Меченный радиоактивной меткой конъюгат по любому из пп.1-5, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент ковалентно связаны с одним, двумя или тремя фрагментами формулы (A).
7. Меченный радиоактивной меткой конъюгат по любому из пп.1-6, в котором антитело обладает одним или несколькими свойствами, выбранными из группы, состоящей из:
(a) связывания мономерного PD-L1 с равновесной константой диссоциации связывания (KD) менее чем приблизительно 310 пМ, как измерено в анализе с помощью поверхностного плазмонного резонанса при 37°C;
(b) связывания мономерного PD-L1 человека с KD менее чем приблизительно 180 пМ в анализе с помощью поверхностного плазмонного резонанса при 25°C;
(c) связывания димерного PD-L1 человека с KD менее чем приблизительно 15 пМ, как измерено в анализе с помощью поверхностного плазмонного резонанса при 37°C; и
(d) связывания димерного PD-L1 человека с KD менее чем приблизительно 8 пМ в анализе с помощью поверхностного плазмонного резонанса при 25°C.
8. Меченный радиоактивной меткой конъюгат по любому из пп.1-7, в котором антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82 и вариабельную область легкой цепи (LCVR), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 90.
9. Меченный радиоактивной меткой конъюгат по любому из пп.1-7, в котором антитело содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи HCVR согласно SEQ ID NO: 82 и аминокислотную последовательность легкой цепи LCVR согласно SEQ ID NO: 90.
10. Способ визуализации ткани, которая экспрессирует PD-L1, предусматривающий введение меченного радиоактивной меткой конъюгата антитела по любому из пп.1-9 в ткань и визуализацию экспрессии PD-L1 с помощью визуализации позитронной эмиссионной томографией (ПЭТ).
11. Применение меченого радиоактивной меткой конъюгата по любому из пп.1-9 в способе лечения опухоли, предусматривающем:
(a) отбор субъекта с солидной опухолью;
(b) определение того, что солидная опухоль является PD-L1-позитивной путем введения меченного радиоактивной меткой конъюгата антитела субъекту; и визуализацию экспрессии меченного радиоактивной меткой конъюгата антитела в опухоли с помощью визуализации позитронной эмиссионной томографией (ПЭТ), при этом наличие меченного радиоактивной меткой конъюгата антитела в опухоли указывает на то, что опухоль является PD-L1-позитивной; и
(c) введение одной или нескольких доз ингибитора сигнальной оси PD-1/PD-L1 субъекту, нуждающемуся в этом.
12. Применение по п.11, при котором субъекту вводят 0,1-10 мг/кг меченного радиоактивной меткой конъюгата антитела.
13. Применение по п.11 или 12, при котором меченный радиоактивной меткой конъюгат антитела вводят субъекту подкожно или внутривенно.
14. Применение по пп.11-13, при котором ПЭТ визуализацию осуществляют через 2-7 дней после введения меченного радиоактивной меткой конъюгата антитела.
15. Применение по любому из пп.11-14, при котором стадию (b) выполняют перед лечением субъекта ингибитором сигнальной оси PD-1/PD-L1.
16. Применение по любому из пп.11-14, дополнительно предусматривающее:
(a) введение меченного радиоактивной меткой конъюгата антитела после лечения субъекта по меньшей мере с одной дозой ингибитора сигнальной оси PD-1/PD-L1; и
(b) визуализацию экспрессии меченного радиоактивной меткой конъюгата антитела в опухоли с помощью ПЭТ визуализации, при этом снижение от исходного уровня на участке экспрессии меченного радиоактивной меткой конъюгата антитела в опухоли указывает на регрессию опухоли.
17. Применение по п.16, при котором субъекту вводят меченный радиоактивной меткой конъюгат антитела через 1-20 недель после введения ингибитора сигнальной оси PD-1/PD-L1.
18. Применение по любому из пп.11-17, при котором опухоль выбрана из группы, состоящей из рака крови, рака головного мозга, почечноклеточного рака, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака молочной железы, печеночноклеточной карциномы, рака кости, рака толстого кишечника, немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака толстой и прямой кишки, мезотелиомы, B-клеточной лимфомы и меланомы.
19. Применение по любому из пп.11-18, при котором ингибитор сигнальной оси PD-1/PD-L1 представляет собой антитело против PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент.
20. Применение по п.19, при котором антитело против PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба и REGN2810.
21. Применение по любому из пп.11-18, при котором ингибитор сигнальной оси PD-1/PD-L1 представляет собой антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент.
22. Применение по п.21, при котором антитело против PD-L1 представляет собой атезолизумаб.
23. Применение по п.21, при котором антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит HCVR согласно SEQ ID NO: 82 и LCVR согласно SEQ ID NO: 90.
24. Применение по п.21, при котором антитело против PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит три HCDR (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три LCDR (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), при этом HCDR1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 84; HCDR2 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 86; HCDR3 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 88; LCDR1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 92; LCDR2 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 94, и LCDR3 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 96.
25. Применение меченого радиоактивной меткой конъюгата по любому из пп.1-9 для мониторинга эффективности противоопухолевой терапии, включающего (a) введение меченного радиоактивной меткой конъюгата субъекту, нуждающемуся в этом; и (b) визуализацию экспрессии PD-L1 с помощью визуализации позитронной эмиссионной томографией (ПЭТ).
26. Применение по п.25, при котором мониторинг дополнительно включает (c) визуализацию опухоли с помощью компьютерной томографии (КТ).
27. Применение по п.25, где противоопухолевая терапия включает ингибитор сигнальной оси PD-1/PD-L1, ингибитор LAG3 или ингибитор CTLA4.
28. Применение по п.25, при котором субъекту вводят 0,1-10 мг/кг меченного радиоактивной меткой конъюгата антитела.
29. Применение по п.28, при котором меченный радиоактивной меткой конъюгат антитела составлен для подкожного или внутривенного введения.
30. Применение по п.25, при котором ПЭТ визуализацию осуществляют через 2-7 дней после введения меченного радиоактивной меткой конъюгата антитела.
31. Применение по п.25, при котором определение исходного уровня экспрессии PD-L1 проводится до лечения субъекта противоопухолевой терапией.
32. Применение по любому из пп.25-31, при котором опухоль выбрана из группы, состоящей из рака крови, рака головного мозга, почечноклеточного рака, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака молочной железы, печеночноклеточной карциномы, рака кости, рака толстого кишечника, немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака толстой и прямой кишки, мезотелиомы, B-клеточной лимфомы и меланомы.
33. Применение по любому из п.25, при котором снижение экспрессии PD-L1 указывает на регрессию опухоли.
34. Соединение формулы (III):
Zoom in
при этом A представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают PD-L1, включающий:
HCDR1, включающей SEQ ID NO: 84;
HCDR2, включающей SEQ ID NO: 86;
HCDR3, включающей SEQ ID NO: 88;
LCDR1, включающей SEQ ID NO: 92; LCDR2, включающей SEQ ID NO: 94; и
LCDR3, включающей SEQ ID NO: 96; и
k равняется целому числу от 1 до 30.
35. Меченный радиоактивной меткой конъюгат антитела, включающий:
Zoom in
где A представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающий PD-L1, включающий три CDR тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 84; HCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 86; HCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 88; LCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92; LCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 94; и LCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96; и где
k равняется целому числу от 1 до 30.
36. Меченный радиоактивной меткой конъюгат антитела, включающий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающий человеческий лиганд 1 программируемой смерти клетки (PD-L1), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает три CDR тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три CDR легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где HCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 84; HCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 86; HCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 88; LCDR1 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92; LCDR2 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 94; и LCDR3 включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96; и где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент конъюгирован с:
Zoom in 
в котором Zr представляет собой позитронный излучатель 89Zr.