Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045232

   Библиографические данные
(11)045232    (13) B1
(21)201992595

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2023.11.07
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045232  
Реестр евразийского патента: 045232  

(22)2018.05.04
(51) C07C 229/16 (2006.01)
C07F 19/00 (2006.01)
C07F 7/10(2006.01)
(43)A1 2020.04.21 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(45)B1 2023.11.07 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(31)62/502,260
(32)2017.05.05
(33)US
(86)US2018/031228
(87)2018/204869 2018.11.08
(71)СЕНТЕР ФО ПРОУБ ДЕВЕЛОПМЕНТ ЭНД КОМЕРШИАЛИЗЕЙШН (CA)
(72)Бурак Эрик Стивен, Махони Стюарт Джеймс, Симмс Райан Уэйн, Вэллиант Джон Фицморис, Дарвиш Алла (CA)
(73)СЕНТЕР ФО ПРОУБ ДЕВЕЛОПМЕНТ ЭНД КОМЕРШИАЛИЗЕЙШН (CA)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)УСИЛЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ БИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХЕЛАТОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
   Формула 
(57) 1. Соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль:
Zoom in
где A представляет собой хелатирующий фрагмент или его комплекс с металлом,
где указанный хелатирующий фрагмент выбран из группы, состоящей из DOTA (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты), DOTMA (1R,4R,7R,10R)-a,a',a",a'"-тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты, DOTAM (1,4,7,10-тетракис(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан), DOTPA (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрапропионовой кислоты), DO3AM-уксусной кислоты (2-(4,7,10-трис(2-амино-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)уксусной кислоты), DOTA-GA ангидрид (2,2',2"-(10-(2,6-диоксотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты, DOTP (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновой кислоты)), DOTA-4AMP (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетракис(ацетамидометиленфосфоновой кислоты), NOTA (1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусной кислоты), и HP-DO3A (гидроксипропилтетраазациклододекантриуксусной кислоты),
где металл указанного комплекса с металлом представляет собой радионуклид, выбранный из группы, состоящей из 47Sc, 55Co, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 86Y, 87Y, 89Zr, 90Y, 97Ru, 99Tc, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 111In, 117mSn, 149Pm, 149Tb, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au, 199Au, 201Tl, 203Pb, 211At, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 227Th и 229Th,
L1 представляет собой C1-C6-алкил или C1-C6-гетероалкил;
В представляет собой антитело IgG человека или гуманизированное антитело IgG или его антигенсвязывающий фрагмент;
n равен 1;
каждый L2 независимо имеет структуру:
Zoom in
где X1 представляет собой C=O(NR1), в котором R1 представляет собой H или C1-C6-алкил или C1-C6-гетероалкил;
L3 представляет собой C1-C50-алкил или C1-C50-гетероалкил;
Z1 представляет собой C=O, C=S, OC=O или NR1C=O, в котором R1 представляет собой водород или C1-C6-алкил или C1-C6-гетероалкил;
где в каждом случае
"C1-C6-алкил" не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкокси, амино, галогена, гидрокси, нитро, C1-6алкенила, C6-10арила, C5-C20-полиэтиленгликоля и -CO2RA, где RA выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила и C5-C20-полиэтиленгликоля,
"C1-C6-гетероалкил" не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкокси, амино, галогена, гидрокси, нитро, C1-6алкила, C2-6алкенила, C6-10арила, C5-C20-полиэтиленгликоля и -CO2RA, где RA выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила и C5-C20-полиэтиленгликоля,
"C6-C10-арил" не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкокси, амино, галогена, гидрокси, нитро, C1-6алкила, C2-6алкенила, C6-10арила, C5-C20-полиэтиленгликоля и -CO2RA, где RA выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила и C5-C20-полиэтиленгликоля, и
"C1-C12-гетероарил" не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкокси, амино, галогена, гидрокси, нитро, C1-6алкила, C2-6алкенила, C6-10арила, C5-C20-полиэтиленгликоля и -CO2RA, где RA выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила и C5-C20-полиэтиленгликоля,
где в каждом случае
гетероалкил представляет собой алкильную группу, в которой один или более из составляющих ее атомов углерода каждый заменен азотом, кислородом или серой,
гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
2. Соединение по п.1, где указанный хелатирующий фрагмент представляет собой DOTA (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту).
3. Соединение по п.2, где соединение формулы (I) имеет структуру:
Zoom in
где Y1 представляет собой -CH2OCH2(L2)n-B, и Y2 представляет собой -CH2CO2H; или где Y1 представляет собой H и Y2 представляет собой L1-(L2)n-B.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где L1 имеет структуру:
Zoom in
где R2 представляет собой водород или -CO2H.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где указанный комплекс с металлом содержит радионуклид, выбранный из группы, состоящей из 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 90Y, 111In, 177Lu, 212Bi, 213Bi, 225Ac и 227Th.
6. Соединение по п.1, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфично связывается с рецептором инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R).
7. Соединение по любому из пп.3-6, где Y1 представляет собой H.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где X1 представляет собой C=O(NR1) и R1 представляет собой H.
9. Соединение по любому из пп.1-8, причем указанное соединение представляет собой одно из следующих или его комплекс с металлом:
Zoom in
10. Соединение по любому из пп.1-9, где указанный металл в указанном комплексе с металлом представляет собой радионуклид.
11. Соединение по п.10, где указанный радионуклид представляет собой In111.
12. Соединение по п.10, где указанный радионуклид представляет собой Ga68.
13. Соединение по любому из пп.1-9, где указанный металл в указанном комплексе с металлом представляет собой альфа-излучающий радионуклид.
14. Соединение по п.13, где указанный альфа-излучающий радионуклид представляет собой Ac225.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-14 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
16. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-14 или композиции по п.15.
17. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, первой дозы соединения по любому из пп.1-14 или композиции по п.15 в количестве, эффективном для планирования радиационного лечения, а затем введение последующих доз соединения по любому из пп.1-14 или композиции по п.15 в терапевтически эффективном количестве.
18. Способ по п.17, где соединение или композиция, вводимые в первой дозе, и соединение или композиция, вводимые во второй дозе, одни и те же.
19. Способ по п.17, где соединение или композиция, вводимые в первой дозе, и соединение или композиция, вводимые во второй дозе, различны.
20. Способ по любому из пп.17-19, где указанный рак представляет собой солидную опухоль или гематологический (жидкостный) рак.
21. Способ по п.20, где указанная солидная опухоль представляет собой рак груди, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, колоректальный рак, саркому, адренокортикальную карциному, саркому Юинга, множественную миелому или острый миелоидный лейкоз.
22. Способ по любому из пп.17-21, дополнительно включающий введение антипролиферативного агента, радиосенсибилизатора или иммунорегулирующего или иммуномодулирующего агента.
23. Способ по п.22, где соединение по любому из пп.1-14 или композицию по п.15 и указанный антипролиферативный агент или радиосенсибилизатор вводят в течение 28 дней одно после другого.
24. Способ по п.23, где соединение по любому из пп.1-14 или композицию по п.15 и иммунорегулирующий или иммуномодулирующий агент вводят в течение 90 дней одно после другого.
25. Соединение по п.1, где L3 представляет собой C1-C50-гетероалкил и C1-C50-гетероалкил представляет собой C5-C20-полиэтиленгликоль.