Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045239

   Библиографические данные
(11)045239    (13) B1
(21)201991614

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2023.11.07
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045239  
Реестр евразийского патента: 045239  

(22)2018.01.05
(51) C07K 16/22 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 37/00(2006.01)
(43)A1 2019.11.29 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2023.11.07 Бюллетень № 11  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/443,615; 62/452,866; 62/514,417; 62/529,616; 62/549,767; 62/558,311; 62/585,227; 62/587,964; 62/588,626
(32)2017.01.06; 2017.01.31; 2017.06.02; 2017.07.07; 2017.08.24; 2017.09.13; 2017.11.13; 2017.11.17; 2017.11.20
(33)US; US; US; US; US; US; US; US; US
(86)US2018/012601
(87)2018/129329 2018.07.12
(71)СКОЛАР РОК, ИНК. (US)
(72)Шурпф Томас, Датта Абхишек, Карвен Грегори Дж., Мартин Констанс, Калра Ашиш, Лонг Кимберли, Баклер Алан (US)
(73)СКОЛАР РОК, ИНК. (US)
(74)Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Кузнецова Т.В., Соколов Р.А. (RU)
(54)СПЕЦИФИЧНЫЕ К ИЗОФОРМЕ, ПЕРМИССИВНЫЕ ПО ОТНОШЕНИЮ К КОНТЕКСТУ ИНГИБИТОРЫ TGFβ1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
   Формула 
(57) 1. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в лечении рака, включающего солидные опухоли, где антитело связывает следующие про/латентные комплексы TGFb1:
i) GARP про-TGFb1;
ii) LTBP1 про-TGFb1;
iii) LTBP3 про-TGFb1 и
iv) LRRC33 про-TGFb1;
причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент не связывается с TGFb2 или TGFb3 и
антитело или его антигенсвязывающий фрагмент ингибируют высвобождение зрелого TGFb1 из про/латентного комплекса;
солидная опухоль содержит инфильтрированные ассоциированные с опухолью макрофаги, нейтрофилы, ассоциированные с опухолью, или супрессорные клетки миелоидного происхождения, экспрессирующие комплекс LRRC33-про-TGFb1 на клеточной поверхности.
2. Применение по п.1, причем указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент не связывает свободный зрелый TGFb1, который не ассоциирован с про/латентным комплексом.
3. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем солидная опухоль представляет собой десмопластическую опухоль.
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
5. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с комплексом GARP-про-TGFb1, комплексом LTBP1-про-TGFb1 и комплексом LTBP3-про-TGFb1 с константой диссоциации (KD) между 50 пМ и 100 нМ.
6. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с комплексом GARP-про-TGFb1, комплексом LTBP1-про-TGFb1, комплексом LTBP3-про-TGFb1 и комплексом LRRC33-про-TGFb1, каждый из которых имеет константу диссоциации (KD) от 50 пМ до 100 нМ.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент снижает супрессорную активность регуляторных Т-клеток.
8. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с комплексом GARP-про/латентный TGFb1 и комплексом LRRC33-про/латентный TGFb1 и запускает интернализацию указанного комплекса.
9. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается зависимым от рН образом, так что связывание происходит при нейтральном или физиологическом рН, но указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент диссоциирует при кислом рН.
10. Применение по любому из пп.1-9, причем солидная опухоль включает экспрессирующие LRRC33 М2-макрофаги и/или миелоидные клетки-супрессоры в опухолевом микроокружении.
11. Применение по п.10, причем опухолевое микроокружение представляет собой иммуносупрессивную нишу, из которой исключаются противоопухолевые иммунные клетки хозяина.
12. Применение по любому из пп.1-11, причем солидная опухоль включает ассоциированные с опухолью макрофаги, экспрессирующие комплекс LRRC33-про-TGFb1 и/или регуляторные Т-клетки, экспрессирующие комплекс GARP-про-TGFb1.
13. Применение по любому из пп.1-12, причем солидная опухоль плохо отвечает или резистентна к терапии рака, выбранной из группы, состоящей из лучевой терапии, химиотерапии и терапии ингибитором контрольной точки.
14. Применение по любому из пп.1-13, причем солидная опухоль характеризуется повышенной жесткостью внеклеточного матрикса.
15. Применение по любому из пп.1-14, где рак связан со сверхэкспрессией одного или нескольких из следующего: PAI-1 (также известный как Serpine 1), MCP-1 (также известный как CCL2), Col1a1, Col3a1, FN1, TGFb1, CTGF, a-SMA, ITGA11 и АСТА2.
16. Применение по п.15, где рак связан со сверхэкспрессией АСТА2, CTGF и TGFb1.
17. Применение по любому из пп.1-16, причем антитело или его антигенсвязывающий фрагмент используется в комбинированной терапии с ингибитором контрольной точки.
18. Применение по п.17, где ингибитор контрольной точки содержит антагонист PD-1 или PD(L)-1.
19. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем антитело или его антигенсвязывающую часть применяют в сочетании с химиотерапией.
20. Применение по любому из предшествующих пунктов, причем антитело или его антигенсвязывающую часть применяют в сочетании с лучевой терапией.
21. Способ получения антитела или антигенсвязывающего фрагмента по п.1, включающий стадии:
скрининг потенциальных антител или их антигенсвязывающих фрагментов по их способности ингибировать TGFb1, который ассоциирован с GARP, LRRC33, LTBP1 и LTBP3, и
отбор антител или их антигенсвязывающих фрагментов, способных ингибировать TGFb1, который ассоциирован с GARP, LRRC33, LTBP1 и LTBP3.
22. Способ по п.21, дополнительно включающий скрининг антитела или антигенсвязывающего фрагмента на специфичность изоформе TGFb1 с использованием TGFb2 и/или TGFb3, причем необязательно антитело или антигенсвязывающий фрагмент специфично связывает и блокирует активацию TGFb1, но не TGFb2 и/или TGFb3.
23. Способ по п.21 или 22, в котором антитело или антигенсвязывающий фрагмент связывается с комплексом GARP-про TGFb1 и комплексом LRRC33-про TGFb1 и запускает интернализацию указанного комплекса.
24. Способ по п.21, в котором стадия отбора включает скрининг антитела или антигенсвязывающего фрагмента на способность ингибировать активацию TGFb1 на основанных на кремние субстратах с высокой жесткостью.