(57) 1. Способ получения соединения формулы

включающий стадии
i) обработки пиперидин-4-карбоновой кислоты в условиях восстановительного аминирования, включающих формальдегид и муравьиную кислоту в воде, с последующей обработкой водным раствором HCl, с последующей отгонкой воды и добавлением ацетонитрила, с повторением разбавления/перегонки до содержания воды не более 0,2% при определении анализом Карла Фишера с получением твердого гидрохлорида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
ii) обработки гидрохлорида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты хлорирующим агентом в хлорбензоле с получением хлорида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
iii) обработки хлорида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты N,N-диэтиламином в хлорбензоле, содержащем триэтиламин, с последующим промыванием основанием и с последующей обработкой водным раствором HCl в изопропаноле с получением твердого гидрохлорида гидрата N,N-диэтил-1-метилпиперидин-4-карбоксамида;
iv) обработки гидрохлорида гидрата N,N-диэтил-1-метилпиперидин-4-карбоксамида неорганическим основанием в неполярном растворителе с последующим промыванием водой, разделением фаз и отгонкой органического растворителя до содержания воды не более 0,1 мас.% при измерении анализом Карла Фишера с получением N,N-диэтил-1-метилпиперидин-4-карбоксамида;
v) последующей обработки N,N-диэтил-1-метилпиперидин-4-карбоксамида (6-бром-2-пиридил)литием в неполярном органическом растворителе с последующей экстракцией полученной смеси водой и подходящим органическим растворителем, разделением фаз и повторением отгонки органического растворителя до содержания воды не более 0,2 мас.% при определении анализом Карла Фишера с получением (6-бром-2-пиридил)-(1-метил-4-пиперидил)метанона;
vi) обработки (6-бром-2-пиридил)-(1-метил-4-пиперидил)метанона водным раствором HBr и последующей экстракции н-бутанолом с последующим повторением отгонки органического растворителя до содержания воды не более 0,3% при измерении анализом Карла Фишера с получением твердого гидробромида (6-бром-2-пиридил)-(1-метил-4-пиперидил)метанона;
vii) обработки гидробромида (6-бром-2-пиридил-1-метил-4-пиперидил)метанона раствором NH₃ в этиленгликоле в присутствии катализатора Cu₂O при примерно 80°С в течение примерно 2 ч с последующим промыванием водой, насыщенным водным раствором NaCl и 20%-ным водным раствором NaOH и с последующей экстракцией неполярным апротонным растворителем, разделением фаз и обработкой органической фазы 5 мас.% углем;
viii) фильтрования полученной выше смеси, разбавления подходящим полярным спиртовым растворителем и повторения отгонки органического растворителя до содержания воды не более 0,2% при определении анализом Карла Фишера с последующей обработкой полученного остатка изопропанолом, водой и 20 мас.% HCl, причем концентрация воды в полученной суспензии составляет по меньшей мере 2%, фильтрования полученной суспензии и высушивания под вакуумом при 40°С в течение 16-24 ч с получением твердого дигидрохлорида дигидрата (6-амино-2-пиридил)-(1-метил-4-пиперидил)метанона;
ix) обработки дигидрохлорида дигидрата (6-амино-2-пиридил)-(1-метил-4-пиперидил)метанона в хлорбензоле 6% мас./мас. раствором NaOH в воде при примерно 54°С в течение примерно 30 мин с последующим разделением фаз и вакуумной перегонкой водного раствора с получением (6-амино-2-пиридил)-(1-метил-4-пиперидил)метанона;
х) последующей обработки (6-амино-2-пиридил)-(1-метил-4-пиперидил)метанона хлоридом 2,4,6-трифторбензойной кислоты в хлорбензоле при примерно 100°С в течение примерно 4 ч с последующим охлаждением, загрузкой ацетонитрила и нагреванием полученной суспензии до 80°С в течение примерно 1 ч и с последующим сбором полученного твердого вещества фильтрованием с получением твердого гидрохлорида 2,4,6-трифтор-N-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-2-пиридил]бензамида;
xi) обработки гидрохлорида 2,4,6-трифтор-N-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-2-пиридил]бензамида насыщенным водным раствором Na₂CO₃ в метил-трет-бутиловом эфире;
xii) обработки смеси, полученной выше на стадии xi), SiO₂ с последующим фильтрованием, обработкой углем, фильтрованием и выпариванием, разбавлением этанолом и перегонкой до содержания воды не более 1% при определении анализом Карла Фишера с получением 2,4,6-трифтор-N-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-2-пиридил]бензамида;
xiii) обработки 2,4,6-трифтор-N-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-2-пиридил]бензамида в этаноле раствором 0,5 эквивалента янтарной кислоты в этаноле при примерно 55°С в течение не менее 3 ч при комнатной температуре и последующего сбора твердого вещества фильтрованием с получением твердого гемисукцината 2,4,6-трифтор-N-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-2-пиридил]бензамида.
2. Способ получения соединения формулы

включающий стадии
i) обработки пиперидин-4-карбоновой кислоты в условиях восстановительного аминирования, включающих формальдегид и муравьиную кислоту в воде, с последующей обработкой водным раствором HCl, с последующей отгонкой воды и добавлением ацетонитрила, с повторением разбавления/перегонки до содержания воды не более 0,2% при определении анализом Карла Фишера с получением твердого гидрохлорида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
ii) обработки гидрохлорида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты хлорирующим агентом в хлорбензоле с получением хлорида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
iii) обработки хлорангидрида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты N,N-диэтиламином в хлорбензоле, содержащем триэтиламин, с последующим промыванием основанием и с последующей обработкой водным раствором HCl в изопропаноле с получением твердого гидрохлорида гидрата N,N-диэтил-1-метилпиперидин-4-карбоксамида;
iv) обработки гидрохлорида гидрата N,N-диэтил-1-метилпиперидин-4-карбоксамида неорганическим основанием в неполярном растворителе с последующим промыванием водой, разделением фаз и отгонкой органического растворителя до содержания воды не более 0,1 мас.% при измерении анализом Карла Фишера с получением N,N-диэтил-1-метилпиперидин-4-карбоксамида;
v) последующей обработки N,N-диэтил-1-метилпиперидин-4-карбоксамида (6-бром-2-пиридил)литием в неполярном органическом растворителе с последующей экстракцией полученной смеси водой и подходящим органическим растворителем, разделением фаз и повторением отгонки органического растворителя до содержания воды не более 0,2 мас.% при определении анализом Карла Фишера с получением (6-бром-2-пиридил)-(1-метил-4-пиперидил)метанона;
vi) обработки (6-бром-2-пиридил)-(1-метил-4-пиперидил)метанона водным раствором HBr и последующей экстракции н-бутанолом, с последующим повторением отгонки органического растворителя до содержания воды не более 0,3% при измерении анализом Карла Фишера с получением твердого гидробромида (6-бром-2-пиридил)-(1-метил-4-пиперидил)метанона;
vii) обработки гидробромида (6-бром-2-пиридил-1-метил-4-пиперидил)метанона в двухфазной смеси воды и толуола твердым KOH в течение примерно 3 ч с последующим отделением водного слоя и выпариванием растворителя с получением (6-бром-2-пиридил-1-метил-4-пиперидил)метанона;
viii) обработки (6-бром-2-пиридил-1-метил-4-пиперидил)метанона 2,4,6-трифторбензамидом в толуоле, содержащем K₂CO₃, воду, Pd(OAc)₂ и Xantphos, при примерно 70°С в течение примерно 12 ч до содержания (6-бром-2-пиридил)-(1-метил-4-пиперидил)метанона не более 0,1% при определении методом ВЭЖХ с последующим разбавлением реакционной смеси водой и EtOAc, с последующей обработкой силикагелем, модифицированным тиомочевиной, при 60°С в течение примерно 8 ч, с последующим фильтрованием с получением раствора 2,4,6-трифтор-N-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-2-пиридил]бензамида;
ix) обработки раствора 2,4,6-трифтор-N-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-2-пиридил]бензамида в EtOAc раствором примерно 0,5 эквивалента янтарной кислоты, растворенной в EtOH, при 55°С в течение примерно 3 ч, с последующим охлаждением до комнатной температуры в течение примерно 10 ч и сбором полученного твердого вещества фильтрованием с получением твердого гемисукцината 2,4,6-трифтор-N-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-2-пиридил]бензамида.
3. Способ по п.1 или 2, где хлорирующим агентом является тионилхлорид.
4. Способ по п.1 или 2, где неорганическим основанием является водный раствор NaOH.
5. Способ по п.1 или 2, где неполярным растворителем на стадии iv) является метил-трет-бутиловый эфир.
6. Способ по п.1 или 2, где неполярным органическим растворителем на стадии v) является метил-трет-бутиловый эфир.
7. Способ по п.1 или 2, где органическим растворителем на стадии v) является н-бутанол.
8. Способ по п.1, где неполярным апротонным растворителем является метил-трет-бутиловый эфир.
9. Способ по п.1, где полярным спиртовым растворителем является изопропанол.
10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что реакции осуществляют с применением методики переработки отдельными партиями.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что полученная партия получена в технологическом масштабе.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что полученная партия составляет по меньшей мере 1 кг.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что полученная партия составляет по меньшей мере 10 кг.
14. Способ по п.11, отличающийся тем, что полученная партия составляет по меньшей мере 100 кг.
15. Соединение формулы

16. Соединение по п.15, представляющее собой кристаллическое вещество.
17. Соединение по п.16, характеризующееся профилем рентгеновской порошковой дифракции, полученным с использованием излучения CuKa, имеющим интенсивный пик при угле дифракции 2-тета 8,3° в комбинации с одним или более пиками, выбранными из группы, состоящей из 16,6, 23,5 и 33,7° (±0,2° соответственно).

---