Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045249

   Библиографические данные
(11)045249    (13) B1
(21)201992598

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2023.11.07
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045249  
Реестр евразийского патента: 045249  

(22)2018.05.02
(51) C07K 16/18 (2006.01)
A61K 39/00(2006.01)
(43)A1 2020.03.10 Бюллетень № 03  тит.лист, описание  последовательности 
(45)B1 2023.11.07 Бюллетень № 11  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/500,427; 62/580,408
(32)2017.05.02; 2017.11.01
(33)US; US
(86)US2018/030739
(87)2018/204546 2018.11.08
(71)ПРОТЕНА БИОСАЙЕНСИС ЛИМИТЕД (IE)
(72)Барбур Робин, Александер Светлана, Ренц Марк Е., Гай Шанинг, Долан Филип Джеймс, Ниджджар Тарлохан С., Пэйн Филип (US)
(73)ПРОТЕНА БИОСАЙЕНСИС ЛИМИТЕД (IE)
(74)Харин А.В., Стойко Г.В., Буре Н.Н. (RU)
(54)АНТИТЕЛА, РАСПОЗНАЮЩИЕ ТАУ
   Формула 
(57) 1. Выделенное моноклональное антитело, которое связывается с тау человека, или его связывающий фрагмент, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 17, 12 и 13, и вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 14, 15 и 16.
2. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по п.1, где указанное выделенное моноклональное антитело представляет собой гуманизированное антитело.
3. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.2, где указанное гуманизированное антитело содержит гуманизированную вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 17, 12 и 13, и гуманизированную вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 14, 15 и 16.
4. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.3, где по меньшей мере одно из следующих положений в гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи занимает аминокислота, как указано: H1 занимает Q или E, H11 занимает V или L, H12 занимает K или V, H19 занимает K или R, H20 занимает V или L, H23 занимает K или A, H46 занимает E или D, H48 занимает M или I, H66 занимает K или R, H67 занимает A или V, H71 занимает R или S, H76 занимает S или N, H78 занимает A или V, H80 занимает M или L, H93 занимает Т, S или A, и H94 занимает I, P или R.
5. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.4, при условии, что положения H1, H11, H12, H19, H20, H23, H46, H48, H71, H76, H80, H93 и H94 в гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи занимает E, L, V, R, L, A, D, I, S, N, L, S и P, соответственно.
6. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по любому из пп.3-5, где по меньшей мере одно из следующих положений в гуманизированной вариабельной области легкой цепи занимает аминокислота, как указано: L2 занимает V, L7 занимает S, L17 занимает E, L36 занимает L, L45 занимает Q, L46 занимает R, и L70 занимает D.
7. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.6, при условии, что положения L2, L7, L17, L36, L46, L70 в гуманизированной вариабельной области легкой цепи занимает V, S, E, L, R и D, соответственно.
8. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.3, где указанная вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 33-40, и указанная вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 41-46.
9. Выделенное моноклональное антитело, которое связывается с тау человека, или его связывающий фрагмент, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 71, 66 и 67, и вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 68, 69 и 70.
10. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по п.9, где указанное выделенное моноклональное антитело представляет собой гуманизированное антитело.
11. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.10, где указанное гуманизированное антитело содержит гуманизированную вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 71, 66 и 67, и гуманизированную вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 68, 69 и 70.
12. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.10 или 11, содержащее гуманизированную вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную любой из SEQ ID NO: 85-87, и гуманизированную вариабельную область легкой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную любой из SEQ ID NO: 88-90.
13. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.12, где по меньшей мере одно из следующих положений в гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи занимает аминокислота, как указано: H16 занимает A или G, H48 занимает M или I, H69 занимает T или I, и H80 занимает M или L.
14. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.13, где положения H16, H48, H69 и H80 в гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи занимает G, I, I и L, соответственно.
15. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по любому из пп.12-14, где по меньшей мере одно из следующих положений в гуманизированной вариабельной области легкой цепи занимает аминокислота, как указано: L12 занимает P или S, L17 занимает Q или E, и L46 занимает R или L.
16. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.15, где положения L12, L17 и L46 в гуманизированной вариабельной области легкой цепи занимает S, E и L, соответственно.
17. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.9, где указанная вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 85-87, и указанная вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 88-90.
18. Выделенное моноклональное антитело, которое связывается с тау человека, или его связывающий фрагмент, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 99, 94 и 95, и вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 96, 97 и 98.
19. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по п.18, где указанное выделенное моноклональное антитело представляет собой гуманизированное антитело.
20. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по п.19, где указанное гуманизированное антитело содержит гуманизированную вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 99, 94 и 95, и гуманизированную вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 96, 97 и 98.
21. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по п.20, где указанная гуманизированная вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную любой из SEQ ID NO: 113-115, и указанная гуманизированная вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную любой из SEQ ID NO: 116-118.
22. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по п.21, где по меньшей мере одно из следующих положений в гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи занимает аминокислота, как указано: H12 занимает K или V, H16 занимает S или G, H20 занимает V или L, H48 занимает M или I, H67 занимает A или I, H68 занимает N или Т, H85 занимает D или E, и H93 занимает S или A.
23. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по п.22, где положения H12, H16, H20, H48, H67, H68 и H85 в гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи занимает V, G, L, I, A, T и E, соответственно.
24. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по любому из пп.21-23, где по меньшей мере одно из следующих положений в гуманизированной вариабельной области легкой цепи занимает аминокислота, как указано: L2 занимает I или V, L17 занимает Q или E, и L36 занимает F или L.
25. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по п.24, где положения L2, L17 и L36 в гуманизированной вариабельной области легкой цепи занимает V, E и L.
26. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по п.19, где указанная вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 113-115, и указанная вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 116-118.
27. Выделенное моноклональное антитело, которое связывается с тау человека, или его связывающий фрагмент, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 127, 122 и 123, и вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи согласно Кэботу SEQ D NO: 124, 125 и 126.
28. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент п.27, где указанное выделенное моноклональное антитело представляет собой гуманизированное антитело.
29. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.28, где указанное гуманизированное антитело содержит гуманизированную вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 127, 122 и 123, и гуманизированную вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 124-126.
30. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.28, где указанное гуманизированное антитело содержит гуманизированную вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную любой из SEQ ID NO: 139 или 140, и гуманизированную вариабельную область легкой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную любой из SEQ ID NO: 141-148.
31. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.30, где по меньшей мере одно из следующих положений в гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи занимает аминокислота, как указано: H12 занимает K или V, H20 занимает V или L, H38 занимает R или K, H69 занимает M или I, H76 занимает S или N, H78 занимает V или A, H80 занимает M или L, H81 занимает E или Q, H92 занимает C или S, и H93 занимает A или T.
32. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.31, где положения H12, H20, H38, H69, H76, H78, H80, H81, H92, H93 в гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи занимает V, L, K, I, N, A, L, Q, S и Т, соответственно.
33. Выделенное антитело или его связывающий фрагмент по п.28, где указанная вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 139 или 140, и указанная вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 141-148.
34. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по любому из пп.1-33, где указанное моноклональное антитело относится к изотипу IgG1 человека.
35. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по любому из пп.1-33, где указанная вариабельная область легкой цепи слита с константной областью легкой цепи, и указанная вариабельная область тяжелой цепи слита с константной областью тяжелой цепи.
36. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по п.35, где указанная константная область тяжелой цепи представляет собой мутантную форму природной константной области тяжелой цепи человека, которая характеризуется пониженным связыванием с рецептором Fcg по сравнению с природной константной областью тяжелой цепи человека.
37. Выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент по любому из пп.1-33, где указанное выделенное моноклональное антитело относится к изотипу IgG2 или IgG4 человека.
38. Фармацевтическая композиция, содержащая выделенное моноклональное антитело или его связывающий фрагмент, как определено в любом из пп.1-37, и фармацевтически приемлемый носитель.
39. Способ гуманизации антитела мыши, причем указанный способ включает:
(a) отбор одного или нескольких акцепторных последовательностей антител;
(b) идентификацию остатков аминокислот антитела мыши, которые следует сохранить;
(c) синтез нуклеиновой кислоты, кодирующей гуманизированную тяжелую цепь, содержащую CDR тяжелой цепи антитела мыши, и нуклеиновой кислоты, кодирующей гуманизированную легкую цепь, содержащую CDR легкой цепи антитела мыши; и
(d) экспрессию указанных нуклеиновых кислот в клетке-хозяине для получения гуманизированного антитела;
причем указанное антитело мыши характеризуется:
зрелой вариабельной областью тяжелой цепи согласно SEQ ID NO: 7 и зрелой вариабельной областью легкой цепи согласно SEQ ID NO: 8;
зрелой вариабельной областью тяжелой цепи согласно SEQ ID NO: 63 и зрелой вариабельной областью легкой цепи согласно SEQ ID NO: 64;
зрелой вариабельной областью тяжелой цепи согласно SEQ ID NO: 91 и зрелой вариабельной областью легкой цепи согласно SEQ ID NO: 92; или
зрелой вариабельной областью тяжелой цепи согласно SEQ ID NO: 119 и зрелой вариабельной областью легкой цепи согласно SEQ ID NO: 120.
40. Применение выделенного моноклонального антитела или его связывающего фрагмента, как определено в любом из пп.1-37, в производстве лекарственного средства для лечения или осуществления профилактики связанного с тау заболевания.
41. Применение по п.40, отличающееся тем, что указанное связанное с тау заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, легкое когнитивное нарушение, первичную возрастную таупатию, постэнцефалитический паркинсонизм, посттравматическую деменцию или деменцию боксеров, болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика типа C, надъядерный паралич, лобно-височную деменцию, лобно-височную лобарную дегенерацию, болезнь аргирофильных зерен, глобулярную глиальную таупатию, амиотрофический латеральный склероз/комплекс паркинсонизм-деменция Гуам, кортико-базальную дегенерацию (КБД), деменцию с тельцами Леви, вариант болезни Альцгеймера с тельцами Леви (LBVAD) или прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП).
42. Применение по п.41, отличающееся тем, что указанное связанное с тау заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
43. Способ обнаружения отложений тау-белка у субъекта, страдающего от или подверженного риску развития заболевания, связанного с агрегацией или накоплением тау, включающий введение указанному субъекту выделенного моноклонального антитела или его связывающего фрагмента, как определено в любом из пп.1-37, и обнаружение выделенного моноклонального антитела или его связывающего фрагмента, связавшегося с тау, у указанного субъекта.
44. Нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 14, 15 и 16, антитела или его связывающего фрагмента по любому из пп.1-8.
45. Нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 68, 69 и 70, антитела или его связывающего фрагмента по любому из пп.9-17.
46. Нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 96, 97 и 98, антитела или его связывающего фрагмента по любому из пп.18-26.
47. Нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR легкой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 124, 125 и 126, антитела или его связывающего фрагмента по любому из пп.27-33.
48. Нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 17, 12 и 13, антитела или его связывающего фрагмента по любому из пп.1-8.
49. Нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 71, 66 и 67, антитела или его связывающего фрагмента по любому из пп.9-17.
50. Нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 99, 94 и 95, антитела или его связывающего фрагмента по любому из пп.18-26.
51. Нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR тяжелой цепи согласно Кэботу SEQ ID NO: 127, 122 и 123, антитела или его связывающего фрагмента по любому из пп.27-33.