Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045276

   Библиографические данные
(11)045276    (13) B1
(21)201992780

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2023.11.10
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045276  
Реестр евразийского патента: 045276  

(22)2018.06.20
(51) C07D 495/04 (2006.01)
A61K 31/519 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2020.06.02 Бюллетень № 06  тит.лист, описание 
(45)B1 2023.11.10 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(31)62/523,114
(32)2017.06.21
(33)US
(86)US2018/038613
(87)2018/237084 2018.12.27
(71)ШАЙ ТЕРАПЬЮТИКС ЭлЭлСи (US)
(72)Хадари Ярон Р., Карта Лука, Шмертцлер Майкл, Уилльямс Тереза М., Рейнолдс Чарльз Х., Хатчесон Ребекка (US)
(73)ШАЙ ТЕРАПЬЮТИКС ЭлЭлСи (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)СОЕДИНЕНИЯ, КОТОРЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВУЮТ С СУПЕРСЕМЕЙСТВОМ RAS, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА, ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, RAS-ОПАТИЙ И ФИБРОЗНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы VIb1:
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1b1 представляет собой незамещенный C1-20алкил, незамещенный C6-19арил, имидазолил, N-метил-2-имидазолил, N-метил-4-имидазолил, 2-пиримидинил или 4-пиримидинил;
R8b1 представляет собой Н или незамещенный C1-20алкил;
R9b1 представляет собой C6-19арил, 5-15-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, галоген, циано, тиацианат, селеноцианат, трифторметокси, азид, C(O)R4 или S(O)pR4;
R4 представляет собой водород, гидрокси, C1-20алкил, C1-20галогеналкил, C2-20алкенил, С2-20алкинил, C6-19арил, C6-19алкиларил, 3-10-членный гетероциклил, C3-10циклоалкил, C6-19аралкил, C1-20алкокси, C2-20алкенилокси, С2-20алкинилокси, C6-19арилокси, C6-19алкиларилокси, 3-10-членный гетероциклилокси, C3-10циклоалкилокси, C6-19аралкокси или -NR6R7;
R6 и R7 независимо выбирают из водорода, C1-20алкила, С2-20алкенила, C2-20алкинила, C6-19арила, 5-15-членного гетероарила, 3-10-членного гетероциклила, C3-10циклоалкила, C1-20алкилкарбонила, C3-10циклоалкилкарбонила, C6-19арилкарбонила, 5-15-членного гетероарилкарбонила, C6-19арилсульфонила, 5-15-членного гетероарилсульфонила, C3-10циклоалкилсульфонила или C1-20алкилсульфонила, или R6 и R7 объединены с образованием циклической структуры, включающей атом азота, к которому они оба присоединены; и
р равно 0-2; и
где i) каждый C1-20алкил, C6-19арил, 5-15-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C1-20галогеналкил, C2-20алкенил, C2-20алкинил, C6-19алкиларил, C3-10циклоалкил, C6-19аралкил, C1-20алкокси, C2-20алкенилокси, C2-20алкинилокси, C6-19арилокси, C6-19алкиларилокси, 3-10-членный гетероциклилокси, C3-10циклоалкилокси, C6-19аралкокси, C1-20алкилкарбонил, C3-10циклоалкилкарбонил, C6-19арилкарбонил, 5-15-членный гетероарилкарбонил, C6-19арилсульфонил, 5-15-членный гетероарилсульфонил, C3-10циклоалкилсульфонил и C1-20алкилсульфонил, каждый необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, циано, галогена, нитро, C1-20алкила, С2-20алкенила, С2-20алкинила, C3-10циклоалкила, C6-19арила, C6-19аралкила, 5-15-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, амино, гидрокси, C1-20алкокси, C1-20галогеналкила; и
ii) 1-3 кольцевых атома каждого из 5-15-членного гетероарила, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, 5-15-членного гетероарилкарбонила и 5-15-членного гетероарилсульфонила представляют собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы.
2. Соединение по п.1, где R1b1 представляет собой имидазолил, N-метил-2-имидазолил, N-метил-4-имидазолил, 2-пиримидинил или 4-пиримидинил.
3. Соединение формулы VIb1:
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1b1 представляет собой незамещенный C1-20алкил, незамещенный C6-19арил, 5-15-членный гетероарил или NR6R7;
R8b1 представляет собой Н или незамещенный C1-20алкил;
R9b1 представляет собой C3-10циклоалкил; и
R6 и R7 независимо выбирают из водорода, C1-20алкила, С2-20алкенила, С2-20алкинила, C6-19арила, 5-15-членного гетероарила, 3-10-членного гетероциклила, C3-10циклоалкила, C1-20алкилкарбонила, C3-10циклоалкилкарбонила, C6-19арилкарбонила, 5-15-членного гетероарилкарбонила, C6-19арил­сульфонила, 5-15-членного гетероарилсульфонила, C3-10циклоалкилсульфонила или C1-20алкил­сульфонила, или R6 и R7 объединены с образованием циклической структуры, включающей атом азота, к которому они оба присоединены; и
где i) каждый C1-20алкил, C6-19арил, 5-15-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C3-10циклоалкил, C2-20алкенил, C2-20алкинил, C1-20алкилкарбонил, C3-10циклоалкилкарбонил, C6-19арил­сульфонил, 5-15-членный гетероарилсульфонил, C3-10циклоалкилсульфонил и C1-20алкилсульфонил, каждый необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, циано, галогена, нитро, C1-20алкила, C2-20алкенила, C2-20алкинила, C3-10циклоалкила, C6-19арила, C6-19аралкила, 5-15-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, амино, гидрокси, C1-20алкокси, C1-20галогеналкила; и
ii) 1-3 кольцевых атома каждого из 5-15-членного гетероарила, 3-10-членного гетероциклила, 5-15-членного гетероарилкарбонила и 5-15-членного гетероарилсульфонила представляют собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы.
4. Соединение по п.3, где R1b1 представляет собой C1-20алкил, 5-15-членный гетероарил или NR6R7.
5. Соединение по п.3 или 4, где R1b1 представляет собой пиридил, имидазолил, N-метил-2-имидазолил, N-метил-4-имидазолил, 2-пиримидинил или 4-пиримидинил.
6. Соединение по п.3, где R1b1 представляет собой имидазолил.
7. Соединение формулы VIb1:
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1b1 представляет собой пиридил;
R8b1 представляет собой C1-20алкил;
R9b1 представляет собой C6-19арил, 5-15-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, фтор, хлор, иод, C(O)R4 или S(O)pR4, где гетероарил не является пиразолом;
R4 представляет собой водород, гидрокси, C1-20алкил, C1-20галогеналкил, С2-20алкенил, С2-20алкинил, C6-19арил, C6-19алкиларил, 3-10-членный гетероциклил, С3-10циклоалкил, C6-19аралкил, C1-20алкокси, С2-20алкенилокси, С2-20алкинилокси, C6-19арилокси, C6-19алкиларилокси, 3-10-членный гетероциклилокси, C3-10циклоалкилокси, C6-19аралкокси или -NR6R7;
R6 и R7 независимо выбирают из водорода, C1-20алкила, C2-20алкенила, C2-20алкинила, C6-19арила, 5-15-членного гетероарила, 3-10-членного гетероциклила, C3-10циклоалкила, C1-20алкилкарбонила, C3-10циклоалкилкарбонила, C6-19арилкарбонила, 5-15-членного гетероарилкарбонила, C6-19арил­сульфонила, 5-15-членного гетероарилсульфонила, C3-10циклоалкилсульфонила или C1-20алкил­сульфонила, или R6 и R7 объединены с образованием циклической структуры, включающей атом азота, к которому они оба присоединены; и
р равно 0-2; или
где R1b1 представляет собой 2-пиридил;
R8b1 представляет собой Н;
R9b1 представляет собой 5-15-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, где гетероарильная группа не представляет собой замещенный пиразол; и
где i) каждый C1-20алкил, C6-19арил, 5-15-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C1-20галогеналкил, C2-20алкенил, C2-20алкинил, C6-19алкиларил, C3-10циклоалкил, C6-19аралкил, C1-20алкокси, C2-20алкенилокси, C2-20алкинилокси, C6-19арилокси, C6-19алкиларилокси, 3-10-членный гетероциклилокси, C3-10циклоалкилокси, C6-19аралкокси, C1-20алкилкарбонил, C3-10циклоалкилкарбонил, C6-19арилкарбонил, 5-15-членный гетероарилкарбонил, C6-19арилсульфонил, 5-15-членный гетероарилсульфонил, C3-10цикло­алкилсульфонил и C1-20алкилсульфонил, каждый необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, циано, галогена, нитро, C1-20алкила, C2-20алкенила, C2-20алкинила, C3-10циклоалкила, C6-19арила, C6-19аралкила, 5-15-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила; и
ii) 1-3 кольцевых атома каждого из 5-15-членного гетероарила, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, 5-15-членного гетероарилкарбонила и 5-15-членного гетероарилсульфонила представляют собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где соединение выбирают из группы, состоящей из:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из группы, состоящей из:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому одному из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для ингибирования функции одного или нескольких членов надсемейства Ras путем введения субъекту соединения или его фармацевтически приемлемой соли; где соединение или его фармацевтически приемлемая соль ингибирует функцию одного или нескольких членов суперсемейства Ras.
12. Применение по п.11, где субъект болен раком, воспалительным заболеванием, RAS-опатией или фиброзным заболеванием.
13. Применение по п.11, где ингибирование функции одного или нескольких членов суперсемейства Ras представляет собой лечение или ослабление одного или нескольких симптомов рака, воспалительного заболевания, RAS-опатии или фиброзного заболевания у субъекта.
14. Применение по п.12 или 13, где рак представляет собой опухоль кроветворных органов, гепатоцеллюлярную карциному, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак яичников, рак толстой кишки, рак тонкой кишки, рак желчных протоков, рак эндометрия, рак кожи (меланому), рак шейки матки, рак мочевыводящих путей или глиобластому.
15. Применение по п.12 или 13, где воспалительное заболевание представляет собой гастрит, шистосомоз, холангит, хронический холецистит, воспалительные заболевания органов малого таза, хронический цервицит, остеомиелит, воспалительные заболевания кишечника, рефлюкс-эзофагит, пищевод Барретта, воспаление мочевого пузыря (цистит), асбестоз, силикоз, гингивит, красный плоский лишай, панкреатит, мутацию протеазы, склероатрофический лишай, сиаладенит, бронхит, синдром Шегрена, тиреоидит Хашимото.
16. Применение по п.12 или 13, где Ras-опатия представляет собой нейрофиброматоз типа 1, синдром Нунана или синдром Костелло.
17. Применение по любому из пп.11-14, где один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой белок Ras.
18. Применение по п.17, где соединение ингибирует связывание GTP с GTP-связывающим доменом белка Ras с более чем 25% ингибированием при 20 мкМ в бесклеточном анализе.
19. Применение по п.18, где белок Ras представляет собой HRAS, KRAS или NRAS или его мутант.
20. Применение по любому из пп.11-19, где соединение имеет аффинность связывания (Kd) равной менее чем 10 мкМ к GTP-связывающему домену одного или нескольких членов суперсемейства Ras.
21. Применение по п.20, где один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой Ras.
22. Применение по п.20, где один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой Rho.
23. Применение по п.20, где один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой Rac.
24. Применение по любому из пп.11-23, где соединение связывается с GTP-связывающим доменом одного или нескольких членов суперсемейства Ras и ингибирует одного или нескольких членов суперсемейства Ras со значением IC50 менее более 10 мкмоль.
25. Применение по п.24, где один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой Ras.
26. Применение по п.24, где один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой Rho.
27. Применение по п.24, где один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой Rac.
28. Применение по любому из пп.11-27, где соединение связывается с GTP-связывающим доменом одного или нескольких членов суперсемейства Ras и ингибирует одного или нескольких членов суперсемейства Ras с ингибированием более чем 25% при 20 мкМ.
29. Применение по п.28, где соединение ингибирует один или более членов суперсемейства Ras с ингибированием более чем 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% при 20 мкМ или менее.
30. Применение по п.28 или 29, где один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой Ras.
31. Применение по п.28 или 29, где один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой Rho.
32. Применение по п.28 или 29, отличающееся тем, что один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой Rac.
33. Применение по любому из пп.11-32, где соединение ингибирует связывание GTP с GTP-связывающим доменом одного или нескольких членов суперсемейства Ras в бесклеточном конкурентном анализе с IC50 менее 10 мкМ.
34. Применение по любому из пп.11-33, где соединение ингибирует связывание GTP с GTP-связывающим доменом одного или нескольких членов суперсемейства Ras в бесклеточном конкурентном анализе с ингибированием более чем на 25% при 20 мкМ.
35. Применение по п.32, где соединение ингибирует один или несколько представителей суперсемейства Ras с ингибированием более чем на 50, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% при 20 мкМ.
36. Применение по любому из пп.33-35, где один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой Ras.
37. Применение по любому из пп.33-35, где один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой Rho.
38. Применение по любому из пп.33-35, где один или несколько членов суперсемейства Ras представляют собой Rac.
39. Применение по любому из пп.21, 25, 29 или 36, где Ras представляет собой DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; HRAS; KRAS; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS или RRAS2.
40. Применение по п.39, где Ras представляет собой HRAS, KRAS, NRAS или его мутант.
41. Применение по п.40, где Ras представляет собой HRAS или его мутант.
42. Применение по п.40, где Ras представляет собой KRAS или его мутант.
43. Применение по п.40, где Ras представляет собой NRAS или его мутант.
44. Применение по любому из пп.22, 26, 31 или 37, где Rho представляет собой RHOA; RHOB; RHOBTB1; RHOBTB2; RHOBTB3; RHOC; RHOD; RHOF; RHOG; RHOH; RHOJ; RHOQ; RHOU; RHOV; RND1; RND2; RND3; RAC1; RAC2; RAC3; CDC42 или его мутант.
45. Применение по любому из пп.11, 26, 31 или 37, где Rho представляет собой Rac.
46. Применение по любому из пп.23, 26, 32, 38 или 45, где Rac представляет собой RAC1; RAC2; RAC3; RHOG или его мутант.