Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045310

   Библиографические данные
(11)045310    (13) B1
(21)201992596

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2023.11.15
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045310  
Реестр евразийского патента: 045310  

(22)2018.05.04
(51) A61K 49/14 (2006.01)
A61K 51/08 (2006.01)
A61K 51/10 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2020.04.24 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(45)B1 2023.11.15 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(31)62/502,288; 62/545,945
(32)2017.05.05; 2017.08.15
(33)US; US
(86)US2018/031233
(87)2018/204872 2018.11.08
(71)СЕНТЕР ФО ПРОУБ ДЕВЕЛОПМЕНТ ЭНД КОМЕРШИАЛИЗЕЙШН (CA)
(72)Бурак Эрик Стивен, Форбс Джон Ричард, Моран Мэтью Дэвид Бёрр, Симмс Райан Уэйн, Вэллиант Джон Фицморис, Дарвиш Алла (CA)
(73)СЕНТЕР ФО ПРОУБ ДЕВЕЛОПМЕНТ ЭНД КОМЕРШИАЛИЗЕЙШН (CA)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К IGF-1R И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
   Формула 
(57) 1. Соединение, имеющее структуру формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль:
Zoom in
где А представляет собой хелатирующий фрагмент или его комплексное соединение с металлом;
L1 представляет собой C16 алкил или C16 гетероалкил;
В представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывается с IGF-1R,
где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбраны из группы, состоящей из фигитумумаба, циксутумумаба, ганитумаба, AVE1642, BIIB002, робатумумаба и тепротумумаба;
n равен 1;
каждый L2 независимо имеет структуру:
Zoom in
где X1 представляет собой C=O(NR1) или NR1, в котором R1 представляет собой Н, или C16 алкил, или C16 гетероалкил;
L3 представляет собой С150 алкил или С150 гетероалкил или С520 полиэтиленгликоль; и
Z1 представляет собой СН2, С=О, C=S, OC=O, NR1C=O или NR1; в котором
R1 представляет собой водород или C16 алкил, или пирролидин-2,5-дион,
где хелатирующий фрагмент представляет собой DOTA (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту), DOTMA (1R,4R,7R,10R)-a,a',a",a'"-тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту, DOTAM (1,4,7,10-тетракис(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан), DOTPA (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрапропионовую кислоту), DO3AM-уксусную кислоту (2-(4,7,10-трис(2-амино-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)уксусную кислоту), ангидрид DOTA-GA (2,2',2"-(10-(2,6-диоксотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусную кислоту, DOTP (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновую кислоту)), DOTMP (1,4,6,10-тетраазациклодекан-1,4,7,10-тетраметиленфосфоновую кислоту, DOTA-4AMP (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетракис(ацетамидо-метиленфосфоновую кислоту), СВ-ТЕ2А (1,4,8,11-тетраазабицикло[6.6.2]гексадекан-4,11-диуксусную кислоту), NOTA (1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусную кислоту), NOTP (1,4,7-триазациклононан-1,4,7-три(метиленфосфоновую кислоту), ТЕТРА (1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрапропионовую кислоту), ТЕТА (1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрауксусную кислоту), НЕНА (1,4,7,10,13,16-гексаазациклогексадекан-1,4,7,10,13,16-гексауксусную кислоту), РЕРА (1,4,7,10,13-пентаазациклопентадекан-N,N',N'',N''',N''''-пентауксусную кислоту), H4Octapa (N,N'-бис(6-карбокси-2-пиридилметил)-этилендиамин-N,N'-диуксусную кислоту), H2Dedpa (1,2-[[6-(карбокси)-пиридин-2-ил]-метиламино]этан), H6phospa (N,N'-(метиленфосфонат)-N,N'-[6-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил]-метил-1,2-диаминоэтан), ТТНА (триэтилентетрамин-N,N,N',N'',N''',N'''-гексауксусную кислоту), DO2P (тетраазациклододекандиметанфосфоновую кислоту), HP-DO3A (гидроксипропилтетраазациклододекантриуксусную кислоту), EDTA (этилендиаминтетрауксусную кислоту), дефероксамин, DTPA (диэтилентриаминпентауксусную кислоту), DTPA-BMA (диэтилентриаминпентауксусной кислоты бисметиламид) или порфирин; и
где для каждого варианта осуществления
"алкил" может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкокси, амино, галоген, гидрокси, нитро, С2-6 алкенила, С6-10 арила, полиэтиленгликоля и -CO2RA, необязательно замещен О-защитной группой, и где RA выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила и полиэтиленгликоля,
"гетероалкил" может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкокси, амино, галоген, гидрокси, нитро, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С6-10 арила, полиэтиленгликоля и -CO2RA, необязательно замещен О-защитной группой, и где RA выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила и полиэтиленгликоля,
"арил" может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкокси, амино, галоген, гидрокси, нитро, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С6-10арила, полиэтиленгликоля и -CO2RA, необязательно замещен О-защитной группой, и где RA выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, С2-6 алкенила и полиэтиленгликоля,
и где для каждого варианта осуществления "гетероалкил" содержит гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
2. Соединение по п.1, где указанный хелатирующий фрагмент выбран из группы, состоящей из DOTA (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота), DOTMA (1R,4R,7R,10R)-a,a',a",a'"-тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота, DOTAM (1,4,7,10-тетракис(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан), DOTPA (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрапропионовая кислота), ОО3АМ-уксусной кислоты (2-(4,7,10-трис(2-амино-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)уксусная кислота), ангидрида DOTA-GA (2,2',2"-(10-(2,6-диоксотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусная кислота), DOTP (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновая кислота)) и DOTA-4AMP (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетракис(ацетамидо-метиленфосфоновая кислота).
3. Соединение по п.2, где структура формулы I представляет собой:
Zoom in
где Y1 представляет собой -CH2OCH2(L2)n-B, C=O(L2)n-B или C=S(L2)n-B, и Y2 представляет собой -СН2СО2Н; или
где Y1 представляет собой Н, и
Y2 представляет собой L1-(L2)n-B,
где L2, n, В и L1 являются такими, как определено в п.1.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где L1 представляет собой:
Zoom in
где R2 представляет собой водород или -СО2Н.
5. Соединения по пп.1-4, где металл указанного комплексного соединения с металлом выбран из Bi, Pb, Y, Mn, Cr, Fe, Co, Zn, Ni, Tc, In, Ga, Cu, Re, лантаноида или актиноида; или
металл указанного комплексного соединения с металлом представляет собой радионуклид, выбранный из группы, состоящей из, 47Sc, 55Co, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 86Y, 87Y, 90Y, 97Ru, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 111In, 117mSn, 149Pm, 149Tb, 153Sm, 177Lu, 186Re, 188Re, 199Au, 201TI, 203Pb, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac и 227Th.
6. Соединение по любому из пп.3-5, где Y1 представляет собой Н.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где X1 представляет собой C=O(NR1), и R1 представляет собой Н.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где Z1 представляет собой -СН2.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где соединение представляет собой:
Zoom in
где переменная В является такой, как определено в п.1.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где металл представляет собой радионуклид.
11. Соединение по п.10, где радионуклид представляет собой In111.
12. Соединение по п.10, где радионуклид представляет собой Ga68.
13. Соединение по любому из пп.1-9, где металл представляет собой радионуклид, испускающий альфа-излучение.
14. Соединение по п.13, где радионуклид представляет собой Ас225.
15. Соединение по любому из пп.1-14, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
16. Соединение по любому из пп.1-14, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
17. Соединение по любому из пп.1-16, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой AVE1642.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
19. Способ планирования и/или проведения радиационной терапии, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту диагностически эффективного количества соединения по п.1 и/или введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или композиции по п.18, причем соединение в каждом случае содержит радионуклид.
20. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту первой дозы соединения по любому из пп.1-17 или композиции по п.18 в количестве, эффективном для планирования радиационной терапии, с последующим введением дополнительных доз соединения по любому из пп.1-17 или композиции по п.18 в терапевтически эффективном количестве.
21. Способ по п.20, где соединение или композиция, вводимые в первой дозе, и соединение или композиция, вводимые во второй дозе, являются одинаковыми.
22. Способ по п.20, где соединение или композиция, вводимые в первой дозе, и соединение или композиция, вводимые во второй дозе, являются различными.
23. Способ по любому из пп.20-22, где рак представляет собой солидную опухоль или гематологический рак.
24. Способ по п.23, где солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, колоректальный рак, саркому, адренокортикальную карциному, саркому Юинга, множественную миелому или острый миелоидный лейкоз.
25. Способ по любому из пп.20-24, дополнительно включающий введение антипролиферативного агента, радиосенсибилизатора, иммунорегуляторного или иммуномодулирующего агента.
26. Способ по п.25, где соединение по любому из пп.1-17 или композицию по п.18, и антипролиферативный агент или радиосенсибилизатор вводят с интервалом в 28 дней друг от друга.
27. Способ по п.25, где соединение по любому из пп.1-17 или композицию по п.18, и иммунорегуляторный или иммуномодулирующий агент вводят с интервалом в 90 дней друг от друга.
28. Соединение по п.1, где L3 представляет собой С520 полиэтиленгликоль.
29. Соединение по п.1, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен легкой цепи, содержащий по меньшей мере один определяющий комплементарность участок (CDR), выбранный из:
(a) CDR-L1, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1;
(b) CDR-L2, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; и
(c) CDR-L3, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
30. Соединение по п.29, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен легкой цепи, содержащий по меньшей мере два из указанных CDR.
31. Соединение по п.30, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен легкой цепи, содержащий все три указанных CDR.
32. Соединение по п.1, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий по меньшей мере один CDR, выбранный из:
(a) CDR-H1, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5;
(b) CDR-H2, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; и
(c) CDR-H3, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.
33. Соединение по п.32, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий по меньшей мере два из указанных CDR.
34. Соединение по п.33, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий все три указанных CDR.
35. Соединение по п.1, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, содержащие по меньшей мере один CDR, выбранный из:
(a) CDR-L1, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1;
(b) CDR-L2, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2;
(c) CDR-L3, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3;
(d) CDR-H1, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5;
(e) CDR-H2, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; и
(f) CDR-H3, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.
36. Соединение по п.35, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, содержащий по меньшей мере два из указанных CDR.
37. Соединение по п.36, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, содержащий по меньшей мере три из указанных CDR.
38. Соединение по п.37, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, содержащий по меньшей мере четыре из указанных CDR.
39. Соединение по п.38, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, содержащий по меньшей мере пять из указанных CDR.
40. Соединение по п.39, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, содержащий все шесть указанных CDR.
Zoom in