Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045335

   Библиографические данные
(11)045335    (13) B1
(21)202091664

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2023.11.16
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045335  
Реестр евразийского патента: 045335  

(22)2019.01.10
(51) C07D 413/14 (2006.01)
C07D 239/34 (2006.01)
C07D 263/06 (2006.01)
C07C 237/06(2006.01)
(43)A1 2020.12.07 Бюллетень № 12  тит.лист, описание 
(45)B1 2023.11.16 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(31)62/615,678; PCT/CN2018/076982
(32)2018.01.10; 2018.02.22
(33)US; CN
(86)US2019/013060
(87)2019/140095 2019.07.18
(71)САЙКЛЕРИОН ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(72)Уоллэйс Дебра Джейн, Чжоу Фенгер, Ван Югуан, Накаи Такаси, Карнати Вишну Вардхан Редди, Шэйрер Уэйн К., Киссел Уилльям, Сюэ Сун, Хашаш Ахмад (US)
(73)САЙКЛЕРИОН ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)НОВЫЕ СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СТИМУЛЯТОРОВ РАСТВОРИМОЙ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ
   Формула 
(57) 1. Способ получения соединения формулы (4)
Zoom in
включающий следующие стадии:
i) сочетание амида формулы (1)
Zoom in
с пиримидиновым соединением формулы (2)
Zoom in
в апротонном органическом растворителе в присутствии основания с получением после гашения кислотой промежуточного соединения формулы (3)
Zoom in и
ii) проведение реакции смеси при pH>5 с получением соединения формулы (4),
где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный вплоть до тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена или метила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное вплоть до тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена или метила, где указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержит до 3 кольцевых атомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О.
2. Способ получения соединения формулы II
Zoom in
включающий следующие стадии:
i) сочетание амида формулы (1)
Zoom in
с пиримидиновым соединением формулы (2)
Zoom in
в апротонном органическом растворителе в присутствии основания с получением после гашения кислотой промежуточного соединения формулы (3)
Zoom in
ii) проведение реакции смеси при pH>5 с получением соединения формулы (4)
Zoom in и
iii) осуществление конденсации соединения формулы (4) с гидразином формулы R2-CH2-NH-NH2 или его солью с получением соединения формулы II,
где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный вплоть до тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена или метила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное вплоть до тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена или метила, где указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержит до 3 кольцевых атомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О; и
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный вплоть до тремя заместителями R5, или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный вплоть до тремя заместителями R5, где указанное 6-членное гетероарильное кольцо содержит до 2 кольцевых атомов азота, где каждый R5 независимо представляет собой метил или галоген.
3. Способ получения соединения формулы II
Zoom in
включающий следующие стадии:
i) сочетание амида формулы (1)
Zoom in
с пиримидиновым соединением формулы (2)
Zoom in
в апротонном органическом растворителе в присутствии основания с получением после гашения кислотой промежуточного соединения формулы (3)
Zoom in
ii) проведение реакции смеси при pH>5 с получением соединения формулы (4)
Zoom in
iiia) осуществление конденсации соединения формулы (4) с гидразином с получением соединения формулы (24)
Zoom in  и
iiib) алкилирование промежуточного соединения формулы (24) алкилирующим агентом формулы (22) с получением соединения формулы II
Zoom in
где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный вплоть до тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена или метила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное вплоть до тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена или метила, где указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо содержит до 3 кольцевых атомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О; и
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный вплоть до тремя заместителями R5, или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный вплоть до тремя заместителями R5, где указанное 6-членное гетероарильное кольцо содержит до 2 кольцевых атомов азота, где каждый R5 независимо представляет собой метил или галоген;
X представляет собой удаляемую группу, выбранную из -Br, -I, -Cl, -F и эфира сульфокислоты.
4. Способ по п.2 или 3, дополнительно включающий стадию iv) деметилирования соединения формулы II с получением спиртового соединения (9)
Zoom in
5. Способ по п.4, дополнительно включающий стадию v) хлорирования спиртового соединения формулы (9) фосфорилхлоридом с получением соединения формулы III
Zoom in
6. Способ по любому из пп.1-5, где R1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо или R1 представляет собой незамещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее до 2 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О.
7. Способ по любому из пп.2-6, где
(i) R2 представляет собой фенил, замещенный вплоть до двумя заместителями R5;
(ii) R2 представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R5;
(iii) R2 представлен формулой
Zoom in;
(iv) R2 представляет собой 6-членный гетероарил, замещенный вплоть до двумя заместителями R5, где указанное 6-членное гетероарильное кольцо содержит до 2 кольцевых атомов азота; и где
(i) каждый R5 независимо представляет собой метил или галоген;
(ii) каждый R5 независимо представляет собой галоген; или
(iii) каждый R5 представляет собой фтор.
8. Способ по любому из пп.1-5, где
(i) R1 представляет собой незамещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее до 2 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О;
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R5;
каждый R5 представляет собой фтор; или
(ii) R1 представляет собой незамещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее до 2 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О;
R2 представляет собой
Zoom in
каждый R5 представляет собой фтор.
9. Способ получения соединения формулы (4')
Zoom in
включающий следующие стадии:
i) сочетание амида формулы (1')
Zoom in
с пиримидиновым соединением формулы (2)
Zoom in
в апротонном органическом растворителе в присутствии основания с получением после гашения кислотой промежуточного соединения формулы (3')
Zoom in и
ii) проведение реакции смеси при pH>5 с получением соединения формулы (4').
10. Способ получения соединения формулы V
Zoom in
включающий следующие стадии:
i) сочетание амида формулы (1')
Zoom in
с пиримидиновым соединением формулы (2)
Zoom in
в апротонном органическом растворителе в присутствии основания с получением после гашения кислотой промежуточного соединения формулы (3')
Zoom in
ii) проведение реакции смеси при pH>5 с получением соединения формулы (4')
Zoom in и
iii) осуществление конденсации соединения формулы (4') с гидразином формулы
Zoom in
или его солью с получением соединения формулы V.
11. Способ получения соединения формулы V
Zoom in
включающий следующие стадии:
i) сочетание амида формулы (1')
Zoom in
с пиримидиновым соединением формулы (2)
Zoom in
в апротонном органическом растворителе в присутствии основания с получением после гашения кислотой промежуточного соединения формулы (3')
Zoom in
ii) проведение реакции смеси при pH>5 с получением соединения формулы (4')
Zoom in
iiia) осуществление конденсации соединения формулы (4') с гидразином с получением соединения формулы (24')
Zoom in и
iiib) алкилирование промежуточного соединения формулы (24') алкилирующим агентом формулы (23А) с получением соединения формулы V
Zoom in
где X представляет собой удаляемую группу, выбранную из -Br, -I, -Cl, -F и эфира сульфокислоты.
12. Способ по п.10 или 11, дополнительно включающий стадию iv) деметилирования соединения формулы V с получением спиртового соединения (9')
Zoom in
13. Способ по п.12, дополнительно включающий стадию v) хлорирования спиртового соединения формулы (9') фосфорилхлоридом с получением соединения формулы VI
Zoom in
14. Способ по любому из пп.1-3 и 9-11, где стадию ii) проводят в присутствии добавленного N,О-диметилгидроксиламина или его соли.
15. Способ по любому из пп.3-8 и 11-14, где гидразин на стадии iia) представляет собой гидрат гидразина.
16. Способ по любому из пп.3-8 и 11-15, где X представляет собой сложный эфир сульфоновой кислоты, выбранный из мезилата, тозилата и трифлата.
17. Способ по любому из пп.1-3, где указанный фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, представленное R1, замещено вплоть до тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и метила.
18. Способ по п.2 или 10, в котором стадию iii) проводят в присутствии основания.
19. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что указанный фенил или 6-членный гетероарил, представленный R2, замещен вплоть до тремя заместителями R5, где каждый R5 независимо представляет собой метил, метокси или галоген.
20. Способ по любому из пп.1-19, где основание на стадии i) представляет собой н-бутиллитий.
21. Способ по любому из пп.1-20, где способ включает контактирование реакционного продукта реакции между амидом формулы (1) или (1') и пиримидиновым соединением формулы (2) с раствором, включающим N,О-диметилгидроксиламин или его соль, и кислотой с получением соединения формулы (4) или (4').
22. Способ по п.21, где раствор включает N,О-диметилгидроксиламин гидрохлорид.
23. Способ по п.21 или 22, где
(i) кислота представляет собой водную кислоту;
(ii) кислота представляет собой хлористоводородную кислоту; или
(iii) кислота представляет собой ледяную уксусную кислоту.
24. Способ по любому из пп.3, 13, 20-23, где X представляет собой -Br.
25. Соединение формулы (3) или (4):
Zoom in
где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный вплоть до тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена или метила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное вплоть до тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена или метила, где указанное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо содержит до 3 кольцевых атомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О.
26. Соединение по п.25, где указанный фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, представленное R1, замещено вплоть до тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и метила.
27. Соединение по п.25, где
(i) R1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо; или
(ii) R1 представляет собой незамещенное 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее до 2 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О.
28. Соединение по п.27, где соединение представлено формулой (3') или (4'):
Zoom in