Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045343

   Библиографические данные
(11)045343    (13) B1
(21)202190359

 [ A ]   [ B ]   [ C ]   [ D ]   [ E ]   [ F ]   [ G ]   [ H ] 

Текущий раздел:      


Документ опубликован 2023.11.16
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045343  
Реестр евразийского патента: 045343  

(22)2019.07.30
(51) A61K 31/221 (2006.01)
A61K 31/222 (2006.01)
A61K 31/223 (2006.01)
A61K 31/225 (2006.01)
A61K 31/255 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01)
G01N 33/50 (2006.01)
G01N 33/52(2006.01)
(43)A1 2021.09.27 Бюллетень № 09  тит.лист, описание 
(45)B1 2023.11.16 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(31)62/713,056
(32)2018.08.01
(33)US
(86)US2019/044114
(87)2020/028348 2020.02.06
(71)АЛЖЕОН, ИНК. (US)
(72)Косис Петр, Хей Джон, Толар Мартин (US)
(73)АЛЖЕОН, ИНК. (US)
(74)Костюшенкова М.Ю., Угрюмов В.М., Гизатуллин Ш.Ф., Гизатуллина Е.М., Строкова О.В., Джермакян Р.В., Христофоров А.А., Парамонова К.В. (RU)
(54)СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
   Формула 
(57) 1. Применение соединения формулы I
Zoom in
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Альцгеймера, где
R1 выбран из -O-R3, -O-R4-CH(NHR6)-C(O)-R5 и -[N(R6)-CH(R7)-C(O)]1-2-R5;
R2 выбран из водорода, R3 и R4-CH(NHR6)-C(O)-O-R5;
каждый R3 независимо выбран из C1-C20-алкила, -C2-C20-алкенила, -C2-C20-алкинила, -(C0-C20-алкилен)арила, -(C0-C20-алкилен)карбоциклила, -(C0-C20-алкилен)гетероциклила, -(C0-C20-алкилен)ге­тероарила, -(C2-C20-алкенилен)арила, -(C2-C20-алкенилен)карбоциклила, -(C2-C20-алкенилен)гете­роциклила, -(C2-C20-алкенилен)гетероарила, -(C2-C20-алкинилен)арила, -(C2-C20-алкинилен)карбоциклила, -(C2-C20-алкинилен)гетероциклила и -(C2-C20-алкинилен)гетероарила;
каждый R4 выбран из -СН(CH3)-, -CH2-, Zoom in
каждый R5 независимо выбран из -OH, -O-C1-C4-алкила и -NH2;
каждый R6 независимо выбран из водорода и -C(O)R8;
R7 представляет собой боковую цепь природной a-аминокислоты и
каждый R8 независимо выбран из водорода, C1-C4-алкила, -O-C1-C4-алкила, -(C1-C4-алкилен)арила и (C1-C4-алкокси)арила;
где
каждый карбоциклил представляет собой 3-12-членный моноциклический углеводород или бициклический углеводород;
каждый арил представляет собой моноциклическую или бициклическую углеродную кольцевую систему, имеющую в общей сложности от 5 до 10 членов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим;
каждый гетероарил представляет собой 5-12-членную, полностью ароматическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;
каждый гетероциклил представляет собой 4-12-членную кольцевую систему, которая является насыщенной или частично ненасыщенной (но не ароматической), содержащей от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S;
каждая алкильная, алкиленовая, алкенильная, алкениленовая, алкинильная или алкиниленовая часть R3 необязательно замещена до 6 заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -O-(C1-C4-алкила), -O-(C1-C4-галогеналкила), карбоциклила, арила, гетероциклила и гетероарила;
каждая карбоциклильная, арильная, гетероциклильная или гетероарильная часть R3 необязательно замещена до четырех заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -O-(C1-C4-алкила), -O-(C1-C4-галогеналкила), C1-C18-алкила, C2-C18-алкенила и C2-C18-алкинила, где алкильная, алкенильная или алкинильная части C1-C18-алкила, C2-C18-алкенила или C2-C18-алкинила, соответственно, необязательно замещены до шести заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -O-(C1-C4-алкила) и -O-(C1-C4-галогеналкила);
R1 содержит не более 2 циклических фрагментов и
R2 содержит не более 2 циклических фрагментов;
причем субъект подвергается лечению только после того, как будет определено, что у него имеется эндогенный уровень соединения формулы: Zoom in ниже предварительно определенного исходного порогового значения до лечения, причем предварительно определенное исходное пороговое значение относится к одному или более из следующего:
(1) значение концентрации 3-сульфопропановой кислоты (3-SPA) в спинномозговой жидкости (СМЖ) (± 10%), определенное для оценки 30 баллов по шкале MMSE в наилучшем соответствии между концентрацией 3-SPA и оценкой по шкале MMSE в случайной популяции субъектов с болезнью Альцгеймера различной степени тяжести ("случайная популяция БА");
(2) самая высокая концентрация 3-SPA в СМЖ (± 10%), определенная в случайной популяции БА при оценке по шкале MMSE £29;
(3) собственная концентрация 3-SPA в СМЖ субъекта (± 5%), определенная до появления каких-либо симптомов БА;
(4) средняя концентрация 3-SPA в СМЖ (± 5%), определенная в сопоставимой по возрасту нормальной популяции (без БА);
(5) для вариантов осуществления, в которых субъектов дополнительно выбирают в зависимости от нахождения в рамках диапазона баллов по шкале MMSE, большее из: (a) значения концентрации 3-SPA в СМЖ (± 10%), определенное для оценки 30 баллов по шкале MMSE в наилучшем соответствии между концентрацией 3-SPA и оценкой по шкале MMSE в случайной популяции БА; или (b) наивысшей концентрации 3-SPA в СМЖ (± 10%), определенной в случайной популяции БА для оценок по шкале MMSE, равных или превышающих самый низкий балл по шкале MMSE в диапазоне отбора;
(6) значение концентрации 3-SPA в СМЖ (± 10%), определенное для оценки по шкале MMSE в наилучшем соответствии между концентрацией 3-SPA и оценками по шкале MMSE в случайной популяции субъектов.
2. Применение по п.1, где R2 выбран из водорода и C1-C6-алкила.
3. Применение по п.1 или 2, где R2 выбран из водорода и -CH3.
4. Применение по любому из пп.1-3, в котором
R1 выбран из -O-R3, -O-R4-CH(NHR6)-C(O)-R5 и -O-R4-CH(NHR6)-CH(OH)-R5; и
R3 представляет собой C1-C4-алкил.
5. Применение по любому из пп.1-4, где R6 выбран из водорода, -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)O-C(CH3)3 и -C(O)O-бензила.
6. Применение по любому из пп.1-5, где R5 выбран из -OH, -OCH3 и -OCH2CH3.
7. Применение по п.1, в котором концентрация 3-SPA у субъекта представляет собой концентрацию 3-SPA в спинномозговой жидкости.
8. Применение по любому из пп.1-7, в котором субъекту вводят соединение формулы I, только если субъект является гетерозиготным по ApoE4.
9. Применение по любому из пп.1-7, в котором субъекту вводят соединение формулы I, только если субъект является гомозиготным по ApoE4/4.
10. Применение по любому из пп.1-9, в котором субъекту вводят соединение формулы I, только если оценка субъекта по шкале MMSE составляет от 22 до 28 баллов до лечения.
11. Применение по любому из пп.1-10, в котором субъекту вводят соединение формулы I, только если оценка субъекта по шкале MMSE составляет от 22 до 26 баллов до лечения.
12. Применение по любому из пп.1-11, в котором предварительно определенный исходный пороговый уровень определяется как концентрация 3-SPA менее 25 нг/мл.
13. Применение по любому из пп.1-12, в котором предварительно определенный исходный пороговый уровень определяется как концентрация 3-SPA от 6 до 25 нг/мл.
14. Применение по любому из пп.1-12, в котором предварительно определенный исходный пороговый уровень определяется как концентрация 3-SPA менее 5 нг/мл.
15. Применение по любому из пп.1-12 и 14, в котором предварительно определенный исходный пороговый уровень определяется как концентрация 3-SPA от 2 до 4 нг/мл.
16. Применение по любому из пп.1-15, для лечения болезни Альцгеймера у субъекта, имеющего: i) концентрацию 3-SPA в спинномозговой жидкости менее 10 нг/мл; ii) оценку по шкале MMSE на исходном уровне, составляющую от 22 до 28 баллов; и iii) по меньшей мере один аллель ApoE4.
17. Применение по п.16, в котором концентрация 3-SPA, присутствующей в спинномозговой жидкости субъекта, составляет 2-4 нг/мл.
18. Применение по п.16 или 17, в котором субъект является гомозиготным по ApoE4.
19. Применение по любому из пп.1-18, для лечения болезни Альцгеймера у субъекта, имеющего: i) концентрацию 3-SPA в спинномозговой жидкости, составляющую менее 10 нг/мл; и ii) оценку по шкале MMSE на исходном уровне, составляющую от 22 до 30 баллов.
20. Применение по п.19, в котором субъекту вводят эффективное количество соединения, только если:
i) концентрация эндогенного соединения в СМЖ субъекта составляет менее 10 нг/мл;
ii) оценка субъекта по шкале MMSE на исходном уровне составляет от 22 до 28 баллов и
iii) субъект имеет два аллеля ApoE4.
21. Применение по пп.19 или 20, в котором субъекта отбирают только в том случае, если концентрация 3-SPA в спинномозговой жидкости субъекта составляет 2-4 нг/мл.