Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045355

   Библиографические данные
(11)045355    (13) B1
(21)202092516

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2023.11.17
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045355  
Реестр евразийского патента: 045355  

(22)2018.04.20
(51) A61K 47/68 (2017.01)
A61K 31/7068 (2006.01)
A61K 31/706 (2006.01)
A61K 31/502 (2006.01)
A61K 45/06 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2021.06.21 Бюллетень № 06  тит.лист, описание  последовательности 
(45)B1 2023.11.17 Бюллетень № 11  тит.лист, описание  последовательности 
(31)1706231.6; 1706230.8; 1706229.0; 1706228.2; 1706227.4; 1706226.6; 1706225.8; 1706224.1; 1706223.3
(32)2017.04.20; 2017.04.20; 2017.04.20; 2017.04.20; 2017.04.20; 2017.04.20; 2017.04.20; 2017.04.20; 2017.04.20
(33)GB; GB; GB; GB; GB; GB; GB; GB; GB
(86)EP2018/060209
(87)2018/193102 2018.10.25
(71)АДС ТЕРАПЬЮТИКС СА (CH); МЕДИМЬЮН ЛИМИТЕД (GB)
(72)Ван Беркель Патрисиус Хендрикус Корнелис, Вюртнер Йенс (CH), Хартли Джон (GB), Заммарчи Франческа (CH)
(73)АДС ТЕРАПЬЮТИКС СА (CH); МЕДИМЬЮН ЛИМИТЕД (GB)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ КОНЪЮГАТОМ АНТИ-AXL АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
   Формула 
(57) 1. Способ лечения рака у индивидуума, включающий введение первой композиции, содержащей конъюгат анти-AXL антитело - лекарственное средство (анти-AXL ADC), в комбинации со второй композицией, содержащей вторичный агент,
где вторичный агент представляет собой антагонист PD1, антагонист PD-L1, агонист GITR (глюкокортикоид-индуцированного TNFR-родственного белка), агонист ОХ40, ингибитор PARP (PARPi), ингибитор AXL-киназы (AXLi) или ингибитор BRAF (BRAFi); и
где указанный анти-AXL ADC представляет собой конъюгат формулы (I):
Ab - (DL)p (I)
где:
Ab представляет собой антитело, которое связывается с AXL;
DL представляет собой
Zoom in
где:
X выбран из группы, включающей: одинарную связь, -CH2- и -С2Н4-;
n равен от 1 до 8;
m представляет собой 0 или 1;
R7 представляет собой либо метил, либо фенил;
в случае, если присутствует двойная связь между С2 и С3, R2 выбран из группы, состоящей из:
(ia) C5-10 арильной группы, не замещенной или содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, включающей: галоген, нитро, циано, эфир, карбокси, сложный эфир, C1-7 алкил, С3-7 гетероциклил и бис-окси-С1-3 алкилен;
(ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) С3-6 насыщенного циклоалкила;
(id) Zoom in где каждый из R21, R22 и R23 независимо выбраны из Н, С1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, C2-3 алкинила и циклопропила, причем общее число атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
(ie) Zoom in где один из R25a и R25b представляет собой Н, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и
(if) Zoom in где R24 выбран из: Н; С1-3 насыщенного алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; в случае, если присутствует одинарная связь между С2 и С3, R2 представляет собой Zoom in где R26a и R26b независимо выбраны из Н, F, C1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, при этом алкильная и алкенильная группа являются незамещенными или замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, когда один из R26a и R26b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и C1-4 алкилового сложного эфира;
в случае, если присутствует двойная связь между С2' и С3', R12 выбран из группы, состоящей из:
(ia) C5-10 арильной группы, не замещенной или содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, включающей: галоген, нитро, циано, эфир, карбокси, сложный эфир, C1-7 алкил, С3-7 гетероциклил и бис-окси-С1-3 алкилен;
(ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;
(id) Zoom in где каждый из R31, R32 и R33 независимо выбраны из Н, С1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила, причем общее число атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
(ie) Zoom in где один из R35a и R35b представляет собой Н, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и
(if) Zoom in где R34 выбран из: Н; C1-3 насыщенного алкила; C2-3 алкенила; C2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; в случае, если присутствует одинарная связь между С2' и С3', R12 представляет собой Zoom in где R36a и R36b независимо выбраны из Н, F, C1-4 насыщенного алкила, C2-3 алкенила, при этом алкильная и алкенильная группа являются незамещенными или замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, когда один из R36a и R36b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и
С1-4 алкилового сложного эфира;
и р равен от 1 до 8.
2. Способ по п.1, где указанный анти-AXL ADC имеет химическую структуру:
Ab - (DL)p (I)
где:
Ab представляет собой антитело, которое связывается с AXL; и
DL представляет собой:
Zoom in
3. Способ по п.1, где Ab представляет собой антитело, содержащее:
(a) тяжелую цепь, имеющую последовательность в соответствии с SEQ ID NO. 3; и
(b) легкую цепь, имеющую последовательность в соответствии с SEQ ID NO. 4.
4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что лечение:
i) включает введение указанного анти-AXL ADC до вторичного агента, одновременно с вторичным агентом или после вторичного агента; и/или
ii) дополнительно включает введение химиотерапевтического агента.
5. Способ по п.1, характеризующийся тем, что:
i) указанный индивидуум представляет собой человека;
ii) у индивидуума есть нарушение или у него определен рак;
iii) у индивидуума есть или определен рак, характеризующийся присутствием новообразования, содержащего как AXL+, так и AXL- клетки;
iv) у индивидуума есть или определен рак, характеризующийся присутствием новообразования, содержащего или состоящего из AXL- неопластических клеток;
v) у индивидуума есть или определен рак, экспрессирующий AXL, или AXL+ опухолеассоциированные неопухолевые клетки, такие как AXL+ инфильтрирующие клетки, при этом необязательно AXL+ инфильтрирующие клетки представляют собой дендритные клетки, клетки-естественные киллеры (NK-клетки) или макрофаги; и/или
vi) у индивидуума есть или определен рак, экспрессирующий PD-L1.
6. Способ по п.1, где:
i) рак или новообразование представляет собой всю или часть солидной опухоли; и/или
ii) рак выбран из группы, включающей: рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак головы и шеи, рак толстой и прямой кишки, рак почки, рак поджелудочной железы, рак матки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, рак предстательной железы, неходжкинскую лимфому (НХЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), иммунное нарушение, сердечно-сосудистое нарушение, тромбоз, диабет, нарушение, связанное с иммунными контрольными точками, и фиброзное нарушение.
7. Способ по п.1, характеризующийся тем, что вторичный агент представляет собой:
i) антагонист PD1, выбранный из пембролизумаба, ниволумаба, MEDI0680, PDR001 (спартализумаб), камрелизумаба, AUNP12, пидилизумаба, цемиплимаба (REGN-2810), АМР-224, BGB-A317 (тислелизумаба) или BGB-108;
ii) антагонист PD-L1, выбранный из атезолизумаба (Тецентрик), BMS-936559/MDX 1105, дурвалумаба/MEDI4736 или MSB0010718С (авелумаба);
iii) агонист GITR, выбранный из MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK 4166, BMS-986156 и INCAGN1876;
iv) агонист ОХ40, выбранный из MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998 и PF-04518600;
v) PARPi, выбранный из олапариба, СЕР-9722, BMN-673/талазопариба, рукапариба, инипариба/SAR24-550/BSI-201, велипариба (АВТ-888), нирапариба/MK-4827, BGB-290, 3-аминобензамида и Е7016;
vi) AXLi, выбранный из BGB324 (бемцентиниб), ТР0903, гилтеритиниба (ASP2215), кабозантиниба (XL184), SGI7079, мерестиниба, амуватиниба (МР-470), босутиниба (SKI-606), MGCD265 и форетиниба (GSK1363089/XL880); или
vii) BRAFi, выбранный из вемурафениба, PLX4720, дабрафениба, сорафениба, энкорафениба и GDC0879.
8. Способ по п.1, в котором вторичный агент представляет собой олапариб.
9. Применение первой композиции, содержащей конъюгат анти-AXL антитело - лекарственное средство (анти-AXL ADC), для лечения рака у индивидуума, причем указанное лечение включает введение первой композиции в комбинации со второй композицией, содержащей вторичный агент,
где вторичный агент представляет собой антагонист PD1, антагонист PD-L1, агонист GITR (глюкокортикоид-индуцированного TNFR-родственного белка), агонист ОХ40, ингибитор PARP (PARPi), ингибитор AXL-киназы (AXLi) или ингибитор BRAF (BRAFi); и
где указанный анти-AXL ADC представляет собой конъюгат формулы (I):
Ab - (DL)p (I)
где:
Ab представляет собой антитело, которое связывается с AXL;
DL представляет собой
Zoom in
где:
X выбран из группы, включающей: одинарную связь, -CH2- и -С2Н4-;
n равен от 1 до 8;
m представляет собой 0 или 1;
R7 представляет собой либо метил, либо фенил;
в случае, если присутствует двойная связь между С2 и С3, R2 выбран из группы, состоящей из:
(ia) C5-10 арильной группы, не замещенной или содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, включающей: галоген, нитро, циано, эфир, карбокси, сложный эфир, C1-7 алкил, С3-7 гетероциклил и бис-окси-С1-3 алкилен;
(ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) С3-6 насыщенного циклоалкила;
(id) Zoom in где каждый из R21, R22 и R23 независимо выбраны из Н, С1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, C2-3 алкинила и циклопропила, причем общее число атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
(ie) Zoom in где один из R25a и R25b представляет собой Н, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и
(if) Zoom in где R24 выбран из: Н; С1-3 насыщенного алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; в случае, если присутствует одинарная связь между С2 и С3, R2 представляет собой Zoom in где R26a и R26b независимо выбраны из Н, F, C1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, при этом алкильная и алкенильная группа являются незамещенными или замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, когда один из R26a и R26b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и С1-4 алкилового сложного эфира;
в случае, если присутствует двойная связь между С2' и С3', R12 выбран из группы, состоящей из:
(ia) C5-10 арильной группы, не замещенной или содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, включающей: галоген, нитро, циано, эфир, карбокси, сложный эфир, C1-7 алкил, С3-7 гетероциклил и бис-окси-С1-3 алкилен;
(ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;
(id) Zoom in где каждый из R31, R32 и R33 независимо выбраны из Н, С1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила, причем общее число атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
(ie) Zoom in где один из R35a и R35b представляет собой Н, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и
(if) Zoom in где R34 выбран из: Н; C1-3 насыщенного алкила; C2-3 алкенила; C2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; в случае, если присутствует одинарная связь между С2' и С3', R12 представляет собой Zoom in где R36a и R36b независимо выбраны из Н, F, C1-4 насыщенного алкила, C2-3 алкенила, при этом алкильная и алкенильная группа являются незамещенными или замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, когда один из R36a и R36b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и С1-4 алкилового сложного эфира; и
р равен от 1 до 8.
10. Применение первой композиции, содержащей вторичный агент, для лечения рака у индивидуума, причем указанное лечение включает введение первой композиции в комбинации со второй композицией, содержащей конъюгат анти-AXL антитело - лекарственное средство (анти-AXL ADC),
где вторичный агент представляет собой антагонист PD1, антагонист PD-L1, агонист GITR (глюкокортикоид-индуцированного TNFR-родственного белка), агонист ОХ40, ингибитор PARP (PARPi), ингибитор AXL-киназы (AXLi) или ингибитор BRAF (BRAFi); и
где указанный анти-AXL ADC представляет собой конъюгат формулы (I):
Ab - (DL)p (I)
где:
Ab представляет собой антитело, которое связывается с AXL;
DL представляет собой
Zoom in
где:
X выбран из группы, включающей: одинарную связь, -CH2- и -С2Н4-;
n равен от 1 до 8;
m представляет собой 0 или 1;
R7 представляет собой либо метил, либо фенил;
в случае, если присутствует двойная связь между С2 и С3, R2 выбран из группы, состоящей из:
(ia) C5-10 арильной группы, не замещенной или содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, включающей: галоген, нитро, циано, эфир, карбокси, сложный эфир, C1-7 алкил, С3-7 гетероциклил и бис-окси-С1-3 алкилен;
(ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;
(id) Zoom in где каждый из R21, R22 и R23 независимо выбраны из Н, С1-3 насыщенного алкила, C2-3 алкенила, C2-3 алкинила и циклопропила, причем общее число атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
(ie) Zoom in где один из R25a и R25b представляет собой Н, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и
(if) Zoom in где R24 выбран из: Н; C1-3 насыщенного алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; в случае, если присутствует одинарная связь между С2 и С3, R2 представляет собой Zoom in где R26a и R26b независимо выбраны из Н, F, C1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, при этом алкильная и алкенильная группа являются незамещенными или замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, когда один из R26a и R26b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и С1-4 алкилового сложного эфира;
в случае, если присутствует двойная связь между С2' и С3', R12 выбран из группы, состоящей из:
(ia) C5-10 арильной группы, не замещенной или содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, включающей: галоген, нитро, циано, эфир, карбокси, сложный эфир, C1-7 алкил, С3-7 гетероциклил и бис-окси-С1-3 алкилен;
(ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;
(id) Zoom in где каждый из R31, R32 и R33 независимо выбраны из Н, C1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, C2-3 алкинила и циклопропила, причем общее число атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
(ie) Zoom in где один из R35a и R35b представляет собой Н, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и
(if) Zoom in где R34 выбран из: Н; C1-3 насыщенного алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; в случае, если присутствует одинарная связь между С2' и С3', R12 представляет собой Zoom in где R36a и R36b независимо выбраны из Н, F, C1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, при этом алкильная и алкенильная группа являются незамещенными или замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, когда один из R36a и R36b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и С1-4 алкилового сложного эфира; и
р равен от 1 до 8.
11. Набор для лечения рака у индивидуума, содержащий:
первое лекарственное средство, содержащее конъюгат анти-AXL антитело - лекарственное средство (анти-AXL ADC); и
второе лекарственное средство, содержащее вторичный агент;
где вторичный агент представляет собой антагонист PD1, антагонист PD-L1, агонист GITR (глюкокортикоид-индуцированного TNFR-родственного белка), агонист ОХ40, ингибитор PARP (PARPi), ингибитор AXL-киназы (AXLi) или ингибитор BRAF (BRAFi); и
где указанный анти-AXL ADC представляет собой конъюгат формулы (I):
Ab - (DL)p (I)
где:
Ab представляет собой антитело, которое связывается с AXL;
DL представляет собой
Zoom in
где:
X выбран из группы, включающей: одинарную связь, -CH2- и -С2Н4-;
n равен от 1 до 8;
m представляет собой 0 или 1;
R7 представляет собой либо метил, либо фенил;
в случае, если присутствует двойная связь между С2 и С3, R2 выбран из группы, состоящей из:
(ia) C5-10 арильной группы, не замещенной или содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, включающей: галоген, нитро, циано, эфир, карбокси, сложный эфир, C1-7 алкил, С3-7 гетероциклил и бис-окси-С1-3 алкилен;
(ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;
(id) Zoom in где каждый из R21, R22 и R23 независимо выбраны из Н, С1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила, причем общее число атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
(ie) Zoom in где один из R25a и R25b представляет собой Н, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и
(if) Zoom in где R24 выбран из: Н; С1-3 насыщенного алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; в случае, если присутствует одинарная связь между С2 и С3, R2 представляет собой Zoom in где R26a и R26b независимо выбраны из Н, F, C1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, при этом алкильная и алкенильная группа являются незамещенными или замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, когда один из R26a и R26b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и С1-4 алкилового сложного эфира;
в случае, если присутствует двойная связь между С2' и С3', R12 выбран из группы, состоящей из:
(ia) C5-10 арильной группы, не замещенной или содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, включающей: галоген, нитро, циано, эфир, карбокси, сложный эфир, C1-7 алкил, С3-7 гетероциклил и бис-окси-С1-3 алкилен;
(ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;
(id) Zoom in где каждый из R31, R32 и R33 независимо выбраны из Н, С1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила и циклопропила, причем общее число атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
(ie) Zoom in где один из R35a и R35b представляет собой Н, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и
(if) Zoom in где R34 выбран из: Н; C1-3 насыщенного алкила; C2-3 алкенила; C2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; в случае, если присутствует одинарная связь между С2' и С3', R12 представляет собой Zoom in где R36a и R36b независимо выбраны из Н, F, C1-4 насыщенного алкила, C2-3 алкенила, при этом алкильная и алкенильная группа являются незамещенными или замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, когда один из R36a и R36b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и С1-4 алкилового сложного эфира; и
р равен от 1 до 8.
12. Набор по п.11, дополнительно содержащий вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по введению индивидууму первого лекарственного средства в комбинации со вторым лекарственным средством для лечения рака.
13. Фармацевтическая композиция содержащая конъюгат анти-AXL антитело - лекарственное средство (анти-AXL ADC) и вторичный агент,
где вторичный агент представляет собой антагонист PD1, антагонист PD-L1, агонист GITR (глюкокортикоид-индуцированного TNFR-родственного белка), агонист ОХ40, ингибитор PARP (PARPi), ингибитор AXL-киназы (AXLi) или ингибитор BRAF (BRAFi); и
где указанный анти-AXL ADC представляет собой конъюгат формулы (I):
Ab - (DL)p (I)
где:
Ab представляет собой антитело, которое связывается с AXL;
DL представляет собой
Zoom in
где:
X выбран из группы, включающей: одинарную связь, -CH2- и -С2Н4-;
n равен от 1 до 8;
m представляет собой 0 или 1;
R7 представляет собой либо метил, либо фенил;
в случае, если присутствует двойная связь между С2 и С3, R2 выбран из группы, состоящей из:
(ia) C5-10 арильной группы, не замещенной или содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, включающей: галоген, нитро, циано, эфир, карбокси, сложный эфир, C1-7 алкил, С3-7 гетероциклил и бис-окси-С1-3 алкилен;
(ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;
(id) Zoom in где каждый из R21, R22 и R23 независимо выбраны из Н, С1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, C2-3 алкинила и циклопропила, причем общее число атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
(ie) Zoom in где один из R25a и R25b представляет собой Н, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и
(if) Zoom in где R24 выбран из: Н; C1-3 насыщенного алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; в случае, если присутствует одинарная связь между С2 и С3, R2 представляет собой Zoom in где R26a и R26b независимо выбраны из Н, F, C1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, при этом алкильная и алкенильная группа являются незамещенными или замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, когда один из R26a и R26b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и С1-4 алкилового сложного эфира;
в случае, если присутствует двойная связь между С2' и С3', R12 выбран из группы, состоящей из:
(ia) C5-10 арильной группы, не замещенной или содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, включающей: галоген, нитро, циано, эфир, карбокси, сложный эфир, C1-7 алкил, С3-7 гетероциклил и бис-окси-С1-3 алкилен;
(ib) C1-5 насыщенного алифатического алкила;
(ic) C3-6 насыщенного циклоалкила;
(id) Zoom in где каждый из R31, R32 и R33 независимо выбраны из Н, C1-3 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, C2-3 алкинила и циклопропила, причем общее число атомов углерода в группе R12 составляет не более 5;
(ie) Zoom in где один из R35a и R35b представляет собой Н, а другой выбран из: фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; и
(if) Zoom in где R34 выбран из: Н; C1-3 насыщенного алкила; С2-3 алкенила; С2-3 алкинила; циклопропила; фенила, причем указанный фенил не замещен или замещен группой, выбранной из галогена, метила, метокси; пиридила; и тиофенила; в случае, если присутствует одинарная связь между С2' и С3', R12 представляет собой Zoom in где R36a и R36b независимо выбраны из Н, F, C1-4 насыщенного алкила, С2-3 алкенила, при этом алкильная и алкенильная группа являются незамещенными или замещены группой, выбранной из C1-4 алкиламидо и C1-4 алкилового сложного эфира; или, когда один из R36a и R36b представляет собой Н, другой выбран из нитрила и С1-4 алкилового сложного эфира; и
р равен от 1 до 8.
14. Применение фармацевтической композиции по п.13 для лечения рака у индивидуума.