Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045364

   Библиографические данные
(11)045364    (13) B1
(21)201990699

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2023.11.20
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045364  
Реестр евразийского патента: 045364  

(22)2017.09.13
(51) C07D 519/00 (2006.01)
A61K 45/06 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2019.09.30 Бюллетень № 09  тит.лист, описание 
(45)B1 2023.11.20 Бюллетень № 11  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/394,295; 16192431.1
(32)2016.09.14; 2016.10.05
(33)US; EP
(86)EP2017/073004
(87)2018/050686 2018.03.22
(71)ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(72)Анжибо Патрик Рене (FR), Панде Винет, Херкерт Барбара (BE), Кроски Дэниел Джейсон (US), Керолль Оливье Алексис Жорж, Пилатт Изабелль Ноэлль Констанс (FR), Патрик Аарон Натаниэль (US)
(73)ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(74)Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Кузнецова Т.В., Соколов Р.А. (RU)
(54)СПИРОБИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕНИН-MLL
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
или его таутомер или стереоизомерная форма, где
R1 представляет собой CF3;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода и CH3;
L1 представляет собой 7-10-членную насыщенную спирогетеробициклическую систему, содержащую один или два атома N, при условии, что она связана по N с тиенопиримидиниловым гетероциклом; и
--L2-R3 выбран из (a), (b), (c), (d), (f) или (g), где
(a) L2 выбран из группы, состоящей из >CR4aR4b и -CHR4aCHR5-; где
L2 связан с атомом азота L1; R4a выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)NR7aR7b; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR8 и -NR9aR9b; и связанного по C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода; -OR6 и C1-4алкила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R4a и R4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-5циклоалкил или связанный по С 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; где
каждый из R6, R7a, R7b, R8, R9a и R9b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR11 и -NR10aR10b; где
каждый из R10a, R10b и R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила; и
R3 выбран из группы, состоящей из Ar, Het1, Het2 и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; или
(b) L2 представляет собой >CR4cR4d, где R4c и R4d представляют собой водород; и
R3 представляет собой Zoom in где R12a, R12b и R12c представляет собой C1-6алкил; или
(c) --L2-R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; или
(d) L2 представляет собой O, и R3 представляет собой -CH2-Ar; или
(f) --L2-R3 представляет собой Zoom in где
R18 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
R18a выбран из группы, состоящей из водорода и фтора;
R18b выбран из группы, состоящей из фтора, -OC1-4алкила и C1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или
R18a и R18b связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C3-5циклоалкил; или
(g) --L2-R3 представляет собой Zoom in и где
Ar представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OR24 и C1-4алкила, необязательно замещенного -OR26;
Het1 представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; или бициклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индолила, имидазопиридинила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR24 и C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CN, -OR26 и -NR27aR27b; и
Het2 представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN и C1-4алкила, необязательно замещенного -OR26; где
каждый из R24, R26, R27a и R27b независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила и C2-4алкила, замещенного -NR28aR28b; где
R28a и R28b представляют собой водород; или
его фармацевтически приемлемая соль,
при условии, что исключены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли присоединения:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
2. Соединение по п.1, где:
(a) L2 выбран из группы, состоящей из >CR4aR4b и -CHR4aCHR5-; где
L2 связан с атомом азота L1; R4a выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)NR7aR7b; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR8 и -NR9aR9b; и связанного по C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода; -OR6 и C1-4алкила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R4a и R4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-5циклоалкил или связанный по С 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; где
каждый из R6, R7a, R7b, R8, R9a и R9b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR11 и -NR10aR10b; где
каждый из R10a, R10b и R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила; и
R3 выбран из группы, состоящей из Ar, Het1, Het2 и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; или
(b) L2 представляет собой >CR4cR4d, где каждый из R4c и R4d представляет собой водород; и
R3 представляет собой Zoom in где каждый из R12a, R12b и R12c представляет собой C1-6алкил; или
(c) --L2-R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; или
(d) L2 представляет собой O и R3 представляет собой -CH2-Ar; или
(f) --L2-R3 представляет собой Zoom in где
R18 представляет собой водород; или
(g) --L2-R3 представляет собой Zoom in и где
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C1-4алкила, необязательно замещенного -OR26;
Het1 представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; или бициклический гетероарил, выбранный из имидазопиридинила, в частности имидазо[1,2-a]пиридинила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN и C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CN, -OR26 и -NR27aR27b; и
Het2 представляет собой неароматический гетероциклил, выбранный из азетидинила, пирролидинила и пиперидинила; где
каждый из R26, R27a и R27b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила.
3. Соединение по п.1 или 2, где
R1 представляет собой CF3;
(a) L2 представляет собой >CR4aR4b; где
R4a выбран из группы, состоящей из водорода; -С(=O)NR7aR7b; C1-4алкила и связанного по C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота; и
R4b выбран из группы, состоящей из водорода и метила; где
каждый из R7a и R7b независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR11 и -NR10aR10b; где
каждый из R10a, R10b и R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила; и
R3 выбран из группы, состоящей из Ar, Het1, Het2 и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; или
(b) L2 представляет собой >CR4cR4d, где R4c и R4d представляет собой водород; и
R3 представляет собой Zoom in где R12a, R12b и R12c представляет собой C1-6алкил; или
(c) --L2-R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; или
(d) L2 представляет собой O и R3 представляет собой -CH2-Ar; или
(f) --L2-R3 представляет собой Zoom in где
R18 представляет собой водород; или
(g) --L2-R3 представляет собой Zoom in и где
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, представляющим собой атом галогена;
Het1 представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пирролила, пиразолила, имидазолила и 4- или 5-тиазолила; или бициклический гетероарил, выбранный из имидазопиридинила, в частности имидазо[1,2-a]пиридинила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CN, -OR26 и -NR27aR27b; и
Het2 представляет собой неароматический гетероциклил, выбранный из азетидинила, пирролидинила и пиперидинила; где
каждый из R26, R27a и R27b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где
R1 представляет собой CF3;
L1 представляет собой связанную по N 7-10-членную насыщенную спирогетеробициклическую систему, содержащую один или два атома N, выбранную из группы, состоящей из (a), (b), (c), (d), (e), (f) и (g):
Zoom in
где а представляет собой положение связывания с тиенопиримидиниловым гетероциклом;
(a) L2 представляет собой >CH2 и R3 выбран из группы, состоящей из Ar, Het1 и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; или
(b) --L2-R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и где
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, представляющим собой атом галогена; и
Het1 представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пирролила, пиразолила, имидазолила и 4- или 5-тиазолила; или бициклический гетероарил, выбранный из имидазопиридинила, в частности имидазо[1,2-a]пиридинила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C1-4алкила.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где
R1 представляет собой CF3;
R2 представляет собой водород;
L1 представляет собой связанную по N 7-10-членную насыщенную спирогетеробициклическую систему, содержащую один или два атома N, выбранную из группы, состоящей из (a), (b), (c), (d), (e), (f) и (g)
Zoom in
где а представляет собой положение связывания с тиенопиримидиниловым гетероциклом;
(a) L2 представляет собой >CH2 и R3 выбран из группы, состоящей из Ar, Het1 и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; или
(b) --L2-R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и где
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, представляющим собой атом галогена; и
Het1 представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пирролила, пиразолила и имидазолила; или бициклический гетероарил, выбранный из имидазопиридинила, в частности имидазо[1,2-a]пиридинила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C1-4алкила.
6. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой CF3;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода и CH3;
L1 представляет собой 7-10-членную насыщенную спирогетеробициклическую систему, содержащую один или два атома N, при условии, что она связана по N с тиенопиримидиниловым гетероциклом;
--L2-R3 выбран из (a), (b), (d), (e) или (f), где:
(a) L2 выбран из группы, состоящей из >CR4aR4b и -CHR4aCHR5-; где
L2 связан с атомом азота L1; R4a выбран из группы, состоящей из -C(=O) NR7aR7b; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR8 и -NR9aR9b; и связанного по C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода; -OR6 и C1-4алкила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R4a и R4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-5циклоалкил или связанный по С 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; где
каждый из R6, R7a, R7b, R8, R9a и R9b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR11 и -NR10aR10b; где
каждый из R10a, R10b и R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила; и
R3 выбран из группы, состоящей из Ar, Het1, Het2 и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; или
(b) L2 представляет собой >CR4cR4d, где R4c и R4d представляют собой водород; и
R3 представляет собой Zoom in где R12a, R12b и R12c представляет собой C1-6алкил; или
(d) L2 представляет собой O и R3 представляет собой -CH2-Ar; или
(f) --L2-R3 представляет собой Zoom in где
R18 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила; и
R18a выбран из группы, состоящей из водорода и фтора;
R18b выбран из группы, состоящей из фтора, -OC1-4алкила и C1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или
R18a и R18b связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C3-5циклоалкил; и где
Ar представляет собой фенил, который может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OR24 и C1-4алкила, необязательно замещенного -OR26;
Het1 представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; или бициклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индолила и имидазопиридинила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR24 и C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CN, -OR26 и -NR27aR27b; и
Het2 представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN и C1-4алкила, необязательно замещенного -OR26; где
каждый из R24, R26, R27a и R27b независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила и C2-4алкила, замещенного -NR28aR28b; где
R28a и R28b представляет собой водород.
7. Соединение по п.1, где
--L2-R3 представляет собой (a);
R3 представляет собой Het1 или Het2;
Het1 представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пирролила, пиразолила и имидазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR24 и C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CN, -OR26 и -NR27aR27b; и
Het2 представляет собой неароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила и пиперидинила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN и C1-4алкила, необязательно замещенного -OR26.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 в качестве ингибитора белок-белковых взаимодействий менин-MLL, где MLL представляет собой гистон-метилтран­сферазу, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
9. Способ получения фармацевтической композиции по п.8, включающий смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-7.
10. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного препарата для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности, контроля или снижения риска развития нарушений, ассоциированных с взаимодействием менина с белками MLL и онкогенными белками слияния на основе MLL.
11. Применение соединения по любому из пп.1-7 для предупреждения или лечения рака, миелодиспластического синдрома (MDS) и диабета.
12. Применение по п.11, где рак выбран из видов лейкоза, миеломы или рака, представляющего собой солидную опухоль, такого как рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак печени, меланома и глиобластома.
13. Применение по п.12, где лейкоз выбран из видов острого лейкоза, видов хронического лейкоза, видов миелоидного лейкоза, видов миелогенного лейкоза, видов лимфобластного лейкоза, видов лимфоцитарного лейкоза, видов острого миелогенного лейкоза (AML), видов хронического миелогенного лейкоза (CML), видов острого лимфобластного лейкоза (ALL), видов хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), видов Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза (T-PLL), лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов, волосатоклеточного лейкоза (HCL), видов лейкоза с перестройкой MLL, видов лейкоза, ассоциированных с MLL-PTD, видов лейкоза с амплификацией MLL, видов MLL-положительного лейкоза и видов лейкоза, характеризующихся профилями экспрессии генов HOX/MEIS1.
14. Способ лечения или предупреждения нарушения, выбранного из рака, миелодиспластического синдрома (MDS) и диабета, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтической композиции по п.8.
15. Способ по п.14, где нарушение представляет собой рак.
16. Способ по п.15, где рак выбран из видов лейкоза, миеломы или рака, представляющего собой солидную опухоль, такого как рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак печени, меланома и глиобластома.
17. Способ по п.15 или 16, где лейкоз выбран из видов острого лейкоза, видов хронического лейкоза, видов миелоидного лейкоза, видов миелогенного лейкоза, видов лимфобластного лейкоза, видов лимфоцитарного лейкоза, видов острого миелогенного лейкоза (AML), видов хронического миелогенного лейкоза (CML), видов острого лимфобластного лейкоза (ALL), видов хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), видов T-клеточного пролимфоцитарного лейкоза (T-PLL), лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов, волосатоклеточного лейкоза (HCL), видов лейкоза с перестройкой MLL, видов лейкоза, ассоциированных с MLL-PTD, видов лейкоза с амплификацией MLL, видов MLL-положительного лейкоза и видов лейкоза, характеризующихся профилями экспрессии генов HOX/MEIS1.