Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045374

   Библиографические данные
(11)045374    (13) B1
(21)202191603

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2023.11.21
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045374  
Реестр евразийского патента: 045374  

(22)2020.01.08
(51) A61K 47/34 (2017.01)
A61K 9/00 (2006.01)
A61K 31/445(2006.01)
(43)A1 2021.10.20 Бюллетень № 10  тит.лист, описание 
A8 2023.07.12 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(45)B1 2023.11.21 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(31)1900258.3
(32)2019.01.08
(33)GB
(86)EP2020/050333
(87)2020/144239 2020.07.16
(71)МЕДИНСЕЛЛ С. А. (FR)
(72)Роберже Кристоф, Лопес Норьега Адольфо, Кро Жан-Мануэль, Серендо Жюльетт, Остер Мюриэль, Лю Фан, Молинье Шарлотта, Гризо Сильвестр, Врлинич Тяша, Ын Фэйфэй, Геган Элиза, Каньон Мария-Эмерентиана (FR)
(73)МЕДИНСЕЛЛ С. А. (FR)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
   Формула 
(57) 1. Фармацевтическая композиция, содержащая
по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент и биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер, содержащий по меньшей мере три сложнополиэфирных плеча, прикрепленных к центральному ядру, содержащему простой полиэфир, где указанный многократно разветвленный сополимер характеризуется растворимостью в водном растворе менее 15 мг/мл при 37°C и получается путем взаимодействия многократно разветвленного простого полиэфира с D,L-лактидом, где указанный многократно разветвленный простой полиэфир получен из поли(этиленгликоля) (ПЭГ) и полиола.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что молекулярная масса указанного многократно разветвленного простого полиэфира составляет 10 кДа или менее, предпочтительно 5 кДа или менее, 4 кДа или менее, 3 кДа или менее, или 2 кДа или менее, или 1 кДа или менее, или 0,5 кДа или менее.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая
по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент и биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер, содержащий по меньшей мере три сложнополиэфирных плеча, присоединенных к центральному ядру, содержащему простой полиэфир, где указанный многократно разветвленный сополимер получается путем взаимодействия многократно разветвленного простого полиэфира с D,L-лактидом, и где указанный многократно разветвленный простой полиэфир получен из поли(этиленгликоля) (ПЭГ) и полиола, при этом молекулярная масса указанного многократно разветвленного простого полиэфира составляет 10 кДа или менее.
4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный многократно разветвленный сополимер характеризуется растворимостью в водном растворе менее 15 мг/мл, необязательно менее 10 мг/мл, менее 5 мг/мл, менее 2 мг/мл или менее 1 мг/мл, при этом необязательно растворимость в водном растворе измерена при 37°C.
5. Композиция по любому из пп.1-4, подходящая для образования депо in-situ.
6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что многократно разветвленный сополимер представлен формулой A(B)n, где А представляет собой центральное ядро, а В представляет собой сложнополиэфирные плечи и n представляет собой целое число, равное по меньшей мере 3, при этом необязательно n равно по меньшей мере 4, или по меньшей мере 6, или по меньшей мере 8, предпочтительно в которой n равно 4.
7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что указанный полиол содержит по меньшей мере три гидроксильные группы, где указанный полиол необязательно представляет собой углеводород, замещенный по меньшей мере тремя гидроксильными группами, необязательно 3, 4, 5, 6 или 8 гидроксильными группами, где указанный полиол необязательно дополнительно содержит одну или более простоэфирных групп.
8. Композиция по любому из пп.1-7, где указанный полиол представляет собой пентаэритрит (ПЭ), дипентаэритрит (ДПЭ), триметилолпропан (ТМП), глицерин, гексаглицерин, эритрит, ксилит, ди(триметилолпропан) (диТМП), сорбит или инозит.
9. Композиция по любому из пп.1-8, где каждая ветвь указанного многократно разветвленного простого полиэфира содержит концевую реакционноспособную группу, способную вступать в реакцию со сложным полиэфиром или его мономером или предшественником, где указанная концевая реакционноспособная группа необязательно представляет собой гидроксильную группу.
10. Композиция по любому из пп.1-9, где указанный многократно разветвленный простой полиэфир характеризуется формулой 1, или формулой 2, или формулой 3, или формулой 4
Zoom in
Формула 1
где m представляет собой целое число от 2 до 150, R представляет собой Н, или алкил, или ПЭГ
Zoom in
Формула 2
где m представляет собой целое число от 2 до 150 и р равно 6,
Zoom in
Формула 3
где m представляет собой целое число от 2 до 150
Zoom in
Формула 4
где m представляет собой целое число от 2 до 150.
11. Композиция по любому из пп.1-10, где указанный многократно разветвленный сополимер получается полимеризацией D,L-лактида с размыканием цикла, инициируемой указанным многократно разветвленным простым полиэфиром.
12. Композиция по любому из пп.1-11, где указанный многократно разветвленный сополимер характеризуется формулой 5 или формулой 6, формулой 7 или формулой 8
Zoom in
Формула 5
где u представляет собой целое число от 4 до 200 и m представляет собой целое число от 2 до 150
Zoom in
Формула 6
где u представляет собой целое число от 4 до 200, m представляет собой целое число от 2 до 150 и р равно 6,
Zoom in
Формула 7
где u представляет собой целое число от 4 до 200 и m представляет собой целое число от 2 до 150
Zoom in
Формула 8
где u представляет собой целое число от 4 до 200 и m представляет собой целое число от 2 до 150.
13. Композиция по п.12, где указанный многократно разветвленный сополимер характеризуется формулой 5, при этом простополиэфирное ядро имеет молекулярную массу 2 кДа, а молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 2, 3 или 6.
14. Композиция по любому из пп.1-13, где количество повторяющихся сложнополиэфирных звеньев в каждом плече независимо находится в диапазоне от 4 до 200, и/или где молекулярная масса простого полиэфира составляет от 0,5 до 10 кДа, необязательно от 1 до 10 кДа, предпочтительно от 2 до 10 кДа, или предпочтительно от 0,5 до 2 кДа, или наиболее предпочтительно от 2 до 5 кДа, и/или где молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду в многократно разветвленном сополимере в указанной композиции составляет от 1 до 10, предпочтительно от 2 до 6.
15. Композиция по любому из пп.1-14, содержащая один или более дополнительных биоразлагаемых многократно разветвленных сополимеров, определенных в любом из пп.1-14, необязательно содержащая первый биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер, определенный в любом из пп.1-14, и второй, отличный от первого, биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер, определенный в любом из пп.1-14, где необязательно содержание первого биоразлагаемого многократно разветвленного сополимера составляет от 15 до 25% мас./мас. и содержание второго биоразлагаемого многократно разветвленного сополимера составляет от 15 до 25% мас./мас. от общей массы композиции.
16. Композиция по п.15, где каждый из первого и второго биоразлагаемых многократно разветвленных сополимеров имеет структуру формулы 5
Zoom in
где u представляет собой целое число от 4 до 200 и m представляет собой целое число от 2 до 150;
и при этом первый биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер содержит простополиэфирное ядро с молекулярной массой 2 кДа, и молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 2;
и при этом второй биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер содержит простополиэфирное ядро с молекулярной массой 2 кДа, и молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 6; или
первый биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер содержит простополиэфирное ядро с молекулярной массой 5 кДа, и молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 2;
и при этом второй биоразлагаемый многократно разветвленный сополимер содержит простополиэфирное ядро с молекулярной массой 2 кДа, и молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 6.
17. Композиция по любому из пп.1-16, дополнительно содержащая биоразлагаемый триблок-сополимер, характеризующийся формулой
Zoom in
где А представляет собой сложный полиэфир, а В представляет собой полиэтиленгликоль, v и х представляют собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 1 до 3000 и w представляет собой число повторяющихся звеньев в диапазоне от 3 до 300, при этом v=х или v¹х.
18. Композиция по п.17, где масса полиэтиленгликолевой цепи находится в диапазоне от 180 Да до 12 кДа, или от 194 Да до 12 кДа, или от 200 Да до 12 кДа, или от 100 Да до 4 кДа, предпочтительно от 1 до 2 кДа.
19. Композиция по п.17 или 18, где молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к повторяющемуся этиленоксидному звену в триблок-сополимере составляет от 0,5 до 22,3, необязательно от 0,5 до 10, предпочтительно от 0,5 до 3,5.
20. Композиция по п.19, где указанный триблок-сополимер содержит полиэтиленгликолевую цепь, имеющую массу 1 кДа, и молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена к этиленоксидному повторяющемуся звену составляет 4, и многократно разветвленный сополимер имеет структуру формулы 5
Zoom in
где u представляет собой целое число от 4 до 200 и m представляет собой целое число от 2 до 150; содержащую простополиэфирное ядро, имеющее молекулярную массу 2 кДа, при этом молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к этиленоксиду составляет 3; или
при этом указанный триблок-сополимер содержит полиэтиленгликолевую цепь, имеющую массу 2 кДа, и молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена к этиленоксидному повторяющемуся звену составляет 2, при этом указанные многократно разветвленные сополимеры имеют структуру формулы 5, содержащую простополиэфирное ядро, имеющее молекулярную массу 2 кДа, при этом молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена к этиленоксиду составляет 2; или
при этом указанный триблок-сополимер содержит полиэтиленгликолевую цепь, имеющую массу 2 кДа, и молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена к этиленоксидному повторяющемуся звену составляет 2, при этом указанные многократно разветвленные сополимеры имеют структуру формулы 5, содержащую простополиэфирное ядро, имеющее молекулярную массу 2 кДа, при этом молярное отношение сложноэфирного повторяющегося звена к этиленоксиду составляет 6;
при этом необязательно содержание многократно разветвленного сополимера составляет от 15 до 25% мас./мас. от общей массы композиции, и содержание триблок-сополимера составляет от 15 до 25% мас./мас. от общей массы композиции.
21. Композиция по любому из пп.1-20, дополнительно содержащая биоразлагаемый диблок-сополимер, характеризующийся формулой
Zoom in
где А представляет собой сложный полиэфир, С представляет собой полиэтиленгликоль с концевой кэпирующей группой и у и z представляют собой число повторяющихся звеньев, при этом у находится в диапазоне от 2 до 250 и z находится в диапазоне от 1 до 3000.
22. Композиция по п.21, где молекулярная масса полиэтиленгликолевой цепи с концевой кэпирующей группой находится в диапазоне от 100 Да до 10 кДа или от 164 Да до 2 кДа, предпочтительно от 1 до 2 кДа.
23. Композиция по п.21 или 22, где молярное отношение повторяющегося сложноэфирного звена к повторяющемуся этиленоксидному звену в диблок-сополимере составляет от 0,8 до 15, необязательно от 1 до 10.
24. Композиция по любому из пп.17-23, где указанный сложный полиэфир А в триблок- или диблок-сополимере выбран из группы, включающей полимолочную кислоту (ПМК), полигликолевую кислоту, поликапролактон, полиэтиленадипат, полигидроксиалканоат, сополимер e-капролактона и лактида (ПКМК), сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (ПМКГК) и их смеси, и при этом необязательно полиэтиленгликоль с концевой кэпирующей группой представляет собой метоксиполиэтиленгликоль.
25. Композиция по любому из пп.1-24, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель, при этом необязательно указанный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой органический растворитель, причем необязательно указанный органический растворитель является биосовместимым органическим растворителем, при этом необязательно количество указанного носителя составляет по меньшей мере 25% или по меньшей мере 35% мас./мас. от общей массы композиции, где указанный фармацевтически приемлемый носитель необязательно выбран из группы: бензиловый спирт, бензилбензоат, диметилизосорбид (ДМИ), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, этилбензоат, этиллактат, глицеролформаль, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, N-этил-2-пирролидон, N-метил-2-пирролидинон (NMP), пирролидон-2, тетрагликоль, триацетин, трибутирин, трипропионин, гликофурол и их смеси.
26. Композиция по любому из пп.1-25, где указанный фармацевтически активный ингредиент является гидрофобным, где указанный фармацевтически активный ингредиент необязательно представляет собой мелоксикам, бупивакаин, тамсулозин, октреотид, тадалафил, эмпаглифлозин, тенофовир, лиотиронин или их комбинации.
27. Композиция по любому из пп.1-26, где содержание по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента составляет от 0,05 до 60%, необязательно от 0,05 до 40%, необязательно от 0,05 до 30%, необязательно от 0,05 до 10%, необязательно от 0,05 до 7%, необязательно от 0,05 до 2% мас./мас. от общей массы композиции и/или где указанная композиция представляет собой жидкость для инъекций, и/или где содержание указанного многократно разветвленного сополимера составляет от 2 до 80%, необязательно от 2 до 70%, необязательно от 2 до 60%, необязательно от 10 до 60%, необязательно от 10 до 50%, необязательно от 20 до 40%, необязательно от 20 до 35%, необязательно от 30 до 50% мас./мас. от общей массы композиции.
28. Композиция по любому из пп.1-27, представляющая собой композицию, определенную в таблице
Таблица
Zoom in
Zoom in
Zoom in
29. Композиция по любому из пп.1-28, где высвобождение по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента может модулироваться, необязательно подходящая для доставки субъекту фармацевтически активного ингредиента в течение по меньшей мере 1 дня, необязательно в течение по меньшей мере 3 дней, необязательно в течение по меньшей мере 7 дней, необязательно в течение по меньшей мере 30 дней, необязательно в течение по меньшей мере 90 дней, необязательно в течение по меньшей мере 1 года.
30. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-29 для модуляции кинетики высвобождения фармацевтически активного ингредиента.
31. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-29, включающий растворение многократно разветвленного сополимера, определенного в любом из пп.1-29, в фармацевтически приемлемом носителе и последующее добавление фармацевтически активного ингредиента в указанную композицию.
32. Способ контролируемого высвобождения фармацевтически активного ингредиента, включающий введение композиции по любому из пп.1-29 субъекту и обеспечение возможности образования in situ депо in vivo.
Zoom in