Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045390

   Библиографические данные
(11)045390    (13) B1
(21)202192873

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2023.11.22
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045390  
Реестр евразийского патента: 045390  

(22)2020.04.30
(51) C07D 491/147 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 37/00 (2006.01)
A61K 31/415 (2006.01)
A61K 31/437(2006.01)
(43)A1 2022.05.17 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(45)B1 2023.11.22 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(31)201910490418.8
(32)2019.06.06
(33)CN
(86)CN2020/088121
(87)2020/244348 2020.12.10
(71)ХАНЧЖОУ ХАЙЛАЙТЛЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (CN)
(72)Лян Цунсинь (US), Ван Лайбао, Лю Хайхуэй (CN)
(73)ХАНЧЖОУ ХАЙЛАЙТЛЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (CN)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)СПОСОБ СИНТЕЗА ФУРОИМИДАЗОПИРИДИНОВОГО СОЕДИНЕНИЯ, КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ФУРОИМИДАЗОПИРИДИНОВОГО СОЕДИНЕНИЯ И КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ЕГО СОЛИ
   Формула 
(57) 1. Способ получения соединения формулы I, схема синтеза которого представляет собой следующее:
Zoom in
где указанный способ включает следующие стадии:
стадия 1, включающая
добавление этанола, соединения формулы IV, соединения формулы V и ДИПЭА (диизопропилэтиламина) в реакционный сосуд, включение перемешивания;
нагревание до температуры 65-90°C, поддержание указанной температуры и перемешивание в течение ночи;
завершение реакции и снижение температуры системы до 15-30°C;
добавление в систему воды по каплям с последующим перемешиванием;
фильтрование и промывку фильтровального осадка;
сушку фильтровального осадка с получением соединения формулы III;
стадия 2, включающая
добавление в реакционный сосуд тетрагидрофурана (ТГФ), соединения формулы III, полученного на стадии 1, и палладия на угле;
продувание системы азотом, а затем водородом;
поддержание температуры в диапазоне 20-35°С и перемешивание в течение 16-120 ч при давлении водорода 0,1-1,0 МПа;
фильтрование реакционной жидкости после завершения реакции и промывание фильтровального осадка;
объединение фильтратов и концентрирование с получением концентрата соединения формулы II;
стадия 3, включающая
добавление в первый реакционный сосуд ТГФ, (R)-лактамида и Et3O-BF4, включение перемешивания и растворение для последующего применения;
добавление во второй реакционный сосуд указанного концентрата соединения формулы II и этанола и нагревание материалов во втором сосуде до температуры 40-85°С;
добавление материалов из первого реакционного сосуда по каплям во второй реакционный сосуд и по завершении добавления поддержание температуры в диапазоне 40-85°С с обеспечением взаимодействия смеси материалов во втором реакционном сосуде в течение 0,5-6 ч;
после завершения реакции доведение рН системы до 1-3, экстрагирование органическим растворителем или органическими растворителями, удаление органической фазы, доведение рН водной фазы до 9-10 водным раствором неорганической щелочи, фильтрование и сушку фильтровального осадка с получением соединения формулы I.
2. Способ по п.1, в котором на указанной стадии 1
объемно-массовое соотношение этанола и соединения формулы IV составляет от 5:1 до 20:1, предпочтительно 10:1;
мольное соотношение соединения формулы IV, соединения формулы V и ДИПЭА составляет 1:1-1,1:2-3, предпочтительно 1:1,01:2,2;
после включения перемешивания нагревают реакционную смесь в атмосфере азота до 65-90°C, предпочтительно до 70-90°C, более предпочтительно до 70-80°C, поддерживают указанную температуру и перемешивают в течение 5-16 ч, предпочтительно в течение 10-16 ч;
после завершения реакции снижают температуру в системе до 15-25°C;
объемно-массовое соотношение воды, добавляемой в систему, и соединения формулы IV составляет от 10:1 до 20:1, предпочтительно 15:1;
после добавления воды в систему перемешивают в течение 2-6 ч, предпочтительно в течение 4 ч, при температуре 0-30°C, предпочтительно при 5-15°C, более предпочтительно при 5-10°C;
промывают фильтровальный осадок раствором этанола в воде, при этом объемное соотношение этанола и воды в растворе составляет от 1:1 до 1:2, предпочтительно от 1:1,5 до 1:2, и объемно-массовое соотношение раствора этанола и соединения формулы IV составляет от 2:1 до 10:1, предпочтительно от 2:1 до 5:1, более предпочтительно от 2:1 до 3:1;
сушат фильтровальный осадок под вакуумом или воздуходувкой при температуре 45-55°C, предпочтительно 50°C.
3. Способ по п.1 или 2, в котором на указанной стадии 2
объемно-массовое соотношение ТГФ и соединения формулы III составляет от 10:1 до 70:1, предпочтительно от 20:1 до 70:1;
палладий на угле представляет собой 5% Pd/C, палладий на угле с 50% влажностью, массовое соотношение палладия на угле и соединения формулы III составляет от 0,15:1 до 0,16:1, предпочтительно 0,15:1;
поддерживают температуру 25-35°С и перемешивают в течение 24-96 ч при давлении водорода 0,5-1,0 МПа;
промывают фильтровальный осадок ТГФ, при этом концентрат соединения формулы II, полученный объединением фильтратов и концентрированием, представляет собой соединение формулы II в ТГФ, а объемно-массовое соотношение (мл/г) ТГФ для промывки и соединения формулы II составляет от 2:1 до 4:1, предпочтительно от 2:1 до 3:1;
предпочтительно заменяют ТГФ в растворе соединения формулы II этанолом с получением соединения формулы II в этаноле, где объемно-массовое соотношение (мл/г) этанола и соединения формулы II составляет от 2:1 до 5:1, предпочтительно от 2:1 до 4:1, более предпочтительно от 2:1 до 3:1.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором на указанной стадии 3
объемно-массовое соотношение ТГФ и концентрата соединения формулы II составляет от 6:1 до 12:1;
мольное соотношение концентрата соединения формулы II, (R)-лактамида и Et3O-BF4 составляет 1:4-5:4-5;
объемно-массовое соотношение этанола и концентрата соединения формулы II составляет от 10:1 до 16:1, предпочтительно 14:1;
после добавления концентрата соединения формулы II и этанола во второй реакционный сосуд нагревают в атмосфере азота материалы во втором реакционном сосуде до температуры 40-85°С, предпочтительно 45-70°С, более предпочтительно 45-50°C;
поддерживают температуру 45-70°C, предпочтительно 45-50°C, и обеспечивают взаимодействие материалов, смешанных во втором реакционном сосуде, в течение 2-5 ч, предпочтительно в течение 3 ч;
после завершения реакции доводят рН системы до 1-3 соляной кислотой, представляющей собой 1 М или 12 М HCl, предпочтительно 12 М HCl;
указанный водный раствор неорганической щелочи представляет собой насыщенный раствор карбоната натрия или насыщенный раствор карбоната калия, предпочтительно насыщенный раствор карбоната калия;
органический растворитель, применяемый для экстракции продукта после завершения реакции, представляет собой дихлорметан или этилацетат;
сушат фильтровальный осадок под вакуумом или воздуходувкой при температуре 50-55°C.
5. Способ по любому из пп.1-4, включающий отделение и очистку соединения формулы I, полученного на указанной стадии 3, с помощью колоночной хроматографии, где в качестве элюента применяется смешанный раствор этилацетата и этанола.