Евразийский сервер публикаций
Евразийский патент № 045482
Библиографические данные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Формула | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(57) 1. Соединение, представленное формулой (I)
![]() его конъюгат с глицином, тауроконъюгат, энантиомер, диастереомер, таутомер и фармацевтически приемлемая соль, где ![]() где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, О-С1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила; при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом вновь образованный цикл является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, О-С1-4алкила и О-галоген-С1-4алкила; ![]() причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF5, NO2, оксо, C1-4алкила, С0-6алкилен-OR21, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0-6алкилен-S(O)R21, С0-6алкилен-NR21S(О)2R21, C0-6алкилен-S(O)2NR21R22, C0-6алкилен-NR21S(O)2NR21R22, С0-6алкилен-СО2R21, О-С1-6алкилен-СО2R21, С0-6алкилен-O-COR21, С0-6алкилен-CONR21R22, С0-6алкилен-NR21-COR21, C0-6алкилен-NR21-CONR21R22, С0-6алкилен-О-CONR21R22, С0-6алкилен-NR21-CO2R21 и С0-6алкилен-NR21R22, где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, O-C1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила, и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4алкила, галоген-C1-4алкила, O-C1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила, и при этом необязательно два соседних заместителя у циклоалкильного или гетероциклоалкильного фрагмента образуют 5-6-членный ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4алкила, галоген-C1-4алкила, O-C1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила; ![]() причем арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF5, NO2, оксо, C1-4алкила, С0-6алкилен-OR31, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0-6алкилен-(6-членного арила), С0-6алкилен-(5-6-членного гетероарила), С0-6алкилен-S(О)nR31, С0-6алкилен-NR31S(O)2R31, С0-6алкилен-S(О)2NR31R32, С0-6алкилен-NR31S(O)2NR31R32, С0-6алкилен-CO2R31, О-С1-6алкилен-CO2R31, С0-6алкилен-О-COR31, С0-6алкилен-CONR31R32, C0-6алкилен-NR31-COR31, С0-6алкилен-NR31-CONR31R32, С0-6алкилен-О-CONR31R32, C0-6алкилен-NR31-CO2R31 и С0-6алкилен-NR31R32, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, O-C1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила; и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4алкила, галоген-C1-4алкила, O-C1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила; ![]() причем циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF5, NO2, оксо, C1-4алкила, С0-6алкилен-OR21, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0-6алкилен-S(О)nR21, С0-6алкилен-NR21S(O)2R21, С0-6алкилен-S(O)2NR21R22, C0-6алкилен-NR21S(O)2NR21R22, C0-6алкилен-CR41(=N-OR41), С0-6алкилен-CO2R21, О-С1-6алкилен-CO2R21, С0-6алкилен-O-COR21, С0-6алкилен-CONR21R22, C0-6алкилен-NR21-COR21, С0-6алкилен-NR21-CONR21R22, С0-6алкилен-О-CONR21R22, С0-6алкилен-NR21-CO2R21 и C0-6алкилен-NR21R22, где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-OC1-4алкила, C1-4алкила, галоген-C1-4алкила, О-С1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила; и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного или гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, O-C1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила; и при этом необязательно два соседних заместителя у циклоалкильного или гетероциклоалкильного фрагмента образуют 5-6-членный ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4алкила, галоген-C1-4алкила, O-C1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила; причем ![]() ![]() L выбран из группы, состоящей из связи, C1-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена, 3-10-членного циклоалкилена, 3-10-членного гетероциклоалкилена, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, 6- или 10-членного арилена и 5-10-членного гетероарилена, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем алкилен, алкенилен, алкинилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен и гетероарилен являются незамещенными или замещенными 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, SF5, NO2, оксо, C1-4алкила, С0-6алкилен-OR41, С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), С0-6алкилен-S(O)nR41, С0-6алкилен-NR41S(O)2R41, C0-6алкилен-S(O)2NR41R42, C0-6алкилен-NR41S(O)2NR41R42, С0-6алкилен-CO2R41, О-С1-6алкилен-CO2R41, С0-6алкилен-O-COR41, С0-6алкилен-CONR41R42, С0-6алкилен-NR41-COR41, C0-6алкилен-NR41-CONR41R42, С0-6алкилен-О-CONR41R42, C0-6алкилен-NR41-CO2R41 и С0-6алкилен-NR41R42, где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, O-C1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила; и при этом необязательно два соседних заместителя у ариленового и гетероариленового фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО2-С1-4алкила, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, O-C1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила; R1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, SF5, NO2, оксо, С1-4алкила, С0-6алкилен-OR41, Y-С0-6алкилен-(3-6-членного циклоалкила), Y-С0-6алкилен-(3-6-членного гетероциклоалкила), Y-С0-6алкилен-(6-членного арила), Y-С0-6алкилен-(5-6-членного гетероарила), С0-6алкилен-S(=О)(-R41)=N-R75, X-C1-6алкилен-S(=O)(-R41)=N-R75, С0-6алкилен-S(О)nR41, Х-С1-6алкилен-S(О)nR41, С0-6алкилен-S(=NR71)R41, X-C1-6алкилен-S(=NR71)R41, С0-6алкилен-S(O)(=NR71)R41, Х-С1-6алкилен-S(О)(=NR71)R41, С0-6алкилен-S(=NR71)2R41, Х-С1-6алкилен-S(=NR71)2R41, С0-6алкилен-NR41S(О)2R41, X-C1-6алкилен-NR41S(O)2R41, C0-6алкилен-S(O)2NR41R42, X-C1-6алкилен-S(O)2NR41R42, С0-6алкилен-NR41S(O)2NR41R42, X-C1-6алкилен-NR41S(O)2NR41R42, С0-6алкилен-SO3R41, X-C1-6алкилен-SO3R41, С0-6алкилен-CO2R41, X-C1-6алкилен-CO2R41, С0-6алкилен-O-COR41, Х-С1-6алкилен-O-COR41, С0-6алкилен-CONR41R42, X-C1-6алкилен-CONR41R42, С0-6алкилен-CONR41OR41, X-C1-6алкилен-CONR41OR41, С0-6алкилен-CONR41SO2R41, X-C1-6алкилен-CONR41SO2R41, С0-6алкилен-NR41-COR41, Х-С1-6С0-6алкилен-NR41-COR41, С0-6алкилен-NR41-CONR41R42, X-C1-6алкилен-NR41-CONR41R42, С0-6алкилен-O-CONR41R42, X-C1-6алкилен-O-CONR41R42, С0-6алкилен-NR41-CO2R41, X-C1-6алкилен-NR41-CO2R41, С0-6алкилен-NR41R42, X-C1-6алкилен-NR41R42, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1-6 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, гидрокси, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, O-C1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила; и при этом необязательно два соседних заместителя у арильного и гетероарильного фрагмента образуют 5-8-членный частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S или N, и при этом указанный дополнительный цикл является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, оксо, ОН, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, O-C1-4алкила и O-галоген-С1-4алкила; R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, R42, R51 независимо выбраны из Н и C1-4алкила, при этом алкил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-C1-4алкила и О-галоген-С1-4алкила; или R11 и R12, R21 и R22, R31 и R32, R41 и R42, соответственно, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, завершают 3-6-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, S или N; и при этом вновь образованный цикл является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-C1-4алкила и О-галоген-С1-4алкила; R71 независимо выбран из Н, CN; NO2, C1-4алкила и С(О)-ОС1-4алкила, при этом алкил являются незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, 3-6-членного циклоалкила, галоген-(3-6-членного циклоалкила), 3-6-членного гетероциклоалкила, галоген-(3-6-членного гетероциклоалкила), ОН, оксо, СО2Н, СО2-С1-4алкила, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-C1-4алкила и О-галоген-С1-4алкила; R75 независимо выбран из C1-4алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, Me, Et, CHF2, CF3, ОН, оксо, СО2Н, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, ОМе, OEt, OCHF2 и OCF3; X независимо выбран из О, NR51, S(O)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) и S(=NR71)2; Y независимо выбран из связи, О, NR51, S(O)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) и S(=NR71)2; n независимо выбран от 0 до 2; и при условии, что исключены следующие структуры: ![]() 2. Соединение по п.1, в котором ![]() выбран из ![]() где ![]() 3. Соединение по п.1 или 2, в котором ![]() где указанный цикл является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, ОН, оксо, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, O-C1-4алкила, O-галоген-С1-4алкила, C1-4алкил-ОН и галоген-С1-4алкил-ОН; и при этом необязательно два соседних заместителя у фенильного кольца вместе образуют группу-(СН2)3-, -(СН2)4-, -OCF2O- и -ОСН2О-. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором ![]() ![]() L не является связью. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором -L-R1 выбран из ![]() где указанный цикл является незамещенным или дополнительно замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, ОН, оксо, C1-4алкила, галоген-С1-4алкила, O-C1-4алкила, O-галоген-С1-4алкила, C1-4алкил-ОН, галоген-С1-4алкил-ОН, SO2-С1-4алкила и SO2-галоген-С1-4алкила; и при этом необязательно два соседних заместителя у фенильного кольца вместе образуют группу -(СН2)3-, -(СН2)4-, -OCF2O- и -ОСН2О-. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R1 выбран из СО2Н, тетразола, СН2СО2Н, ОСН2СО2Н, SO2CH2CO2H, CHMeCO2H, СМе2СО2Н, С(ОН)МеСО2Н, CONHSO2Me и CONH(OH); и необязательно его глициновый и тауроконъюгат. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором -L-R1 выбран из ![]() и необязательно его глициновый и тауроконъюгат. 8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором ![]() ![]() где R2 выбран из Me, F, Cl, CN, Me, CHO, CHF2, CF3, SO2Me, ![]() ![]() при этом ![]() 9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором ![]() ![]() 10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором формула (I) содержит заместитель, выбранный из группы, состоящей из СО2Н, тетразола, CONHSO2Me и CONH(OH); и необязательно его глициновый и тауроконъюгат. 11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором L-R1 представляет собой ![]() 12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором R1 представляет собой С0-6алкилен-CO2R41 или С0-6алкилен-CONR41R42, или его глициновый и тауроконъюгат. 13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором R1 представляет собой СООН, или его глициновый и тауроконъюгат. 14. Соединение по любому из пп.1-12, в котором R1 представляет собой С0-6алкилен-CONR41R42. 15. Соединение по п.14, в котором R41 и R42 независимо выбраны из Н и С1-4алкила, в котором С1-4алкил является незамещённым или замещённым СО2Н. 16. Соединение по любому из пп.1-11, в котором L-R1 представляет собой ![]() 17. Соединение по любому из пп.1-16, в котором указанное соединение представляет собой глициновый конъюгат. 18. Соединение по любому из пп.1-17, которое представляет собой ![]() 19. Соединение по любому из пп.1-17, которое представляет собой ![]() или его глициновый конъюгат. 20. Соединение по любому из пп.1-17, выбранное из ![]() ![]() или его глициновый или тауроконъюгат; и его энантиомер, диастереомер, таутомер и фармацевтически приемлемая соль. 21. Применение соединения по любому из пп.1-20 в качестве лекарственного средства. 22. Применение соединения по любому из пп.1-20 для профилактики и/или лечения заболеваний, которые можно лечить модуляторами LXR. 23. Применение соединения по п.22, в котором указанное заболевание выбрано из неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, воспаления печени, фиброза печени, ожирения, инсулинорезистентности, диабета II типа, семейной гиперхолестеринемии, гиперхолестеринемии при нефротическом синдроме, метаболического синдрома, стеатоза сердца, рака, вирусного миокардита, инфекции вируса гепатита С или ее осложнений и нежелательных побочных эффектов длительного лечения глюкокортикоидами таких заболеваний, как ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечника и астма. 24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-20 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Загрузка данных... ![]()
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||