Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 045513

   Библиографические данные
(11)045513    (13) B1
(21)202091335

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2023.11.30
Текущий бюллетень: 2023-11  
Все публикации: 045513  
Реестр евразийского патента: 045513  

(22)2018.12.03
(51) A61K 39/00 (2006.01)
C07K 14/47 (2006.01)
A61K 38/17 (2006.01)
C07K 14/725(2006.01)
(43)A1 2020.10.15 Бюллетень № 10  тит.лист, описание  последовательности 
(45)B1 2023.11.30 Бюллетень № 11  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/594,244
(32)2017.12.04
(33)US
(86)US2018/063581
(87)2019/112941 2019.06.13
(71)ДЗЕ ЮНАЙТЕД СТЕЙТС ОФ АМЕРИКА, ЭЗ РЕПРЕЗЕНТЕД БАЙ ДЗЕ СЕКРЕТАРИ, ДЕПАРТМЕНТ ОФ ХЕЛС ЭНД ХЬЮМАН СЁРВИСЕЗ (US)
(72)Йозеф Рами, Лу Йон-Чэнь, Кафри Гал, Розенберг Стивен А. (US)
(73)ДЗЕ ЮНАЙТЕД СТЕЙТС ОФ АМЕРИКА, ЭЗ РЕПРЕЗЕНТЕД БАЙ ДЗЕ СЕКРЕТАРИ, ДЕПАРТМЕНТ ОФ ХЕЛС ЭНД ХЬЮМАН СЁРВИСЕЗ (US)
(74)Хмара М.В. (RU)
(54)ОГРАНИЧЕННЫЕ HLA КЛАССА I T-КЛЕТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ПРОТИВ МУТАНТНОГО RAS
   Формула 
(57) 1. Выделенный или очищенный Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1-6, где TCR обладает антигенной специфичностью в отношении мутантной человеческой аминокислотной последовательности RAS, презентируемой молекулой человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса I.
2. TCR по п.1, содержащий человеческую вариабельную область.
3. TCR по п.1 или 2, содержащий
(i) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7;
(ii) аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8; или
(iii) обе из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7 и аминокислотной последовательности, по меньшей мере на 99% идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8.
4. TCR по любому из пп.1-3, дополнительно содержащий
(a) константную область цепи a, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17, где
(i) X в положении 48 SEQ ID NO: 17 представляет собой Thr или Cys,
(ii) X в положении 112 SEQ ID NO: 17 представляет собой Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met или Trp,
(iii) X в положении 114 SEQ ID NO: 17 представляет собой Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe или Trp, и
(iv) X в положении 115 SEQ ID NO: 17 представляет собой Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met или Trp;
(b) константную область цепи b, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, где X в положении 57 SEQ ID NO: 18 представляет собой Ser или Cys; или
(c) обе (а) и (b).
5. Выделенный или очищенный TCR по любому из пп.1-4, содержащий
(a) цепь a, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 21, где
(i) X в положении 185 SEQ ID NO: 21 представляет собой Thr или Cys,
(ii) X в положении 249 SEQ ID NO: 21 представляет собой Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met или Trp,
(iii) X в положении 251 SEQ ID NO: 21 представляет собой Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe или Trp, и
(iv) X в положении 252 SEQ ID NO: 21 представляет собой Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met или Trp;
(b) цепь b, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 22, где X в положении 190 SEQ ID NO: 22 представляет собой Ser или Cys; или
(c) обе (а) и (b).
6. TCR по любому из пп.1-5, где мутантная человеческая аминокислотная последовательность RAS представляет собой мутантную человеческую аминокислотную последовательность гомолога вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена (KRAS), мутантную человеческую аминокислотную последовательность гомолога вирусного онкогена крысиной саркомы Харви (HRAS) или мутантную человеческую аминокислотную последовательность гомолога вирусного онкогена RAS нейробластомы (NRAS).
7. TCR по п.6, где аминокислотная последовательность мутантной человеческой аминокислотной последовательности RAS содержит или состоит из SEQ ID NO: 29 или 30.
8. TCR по п.6 или 7, где молекула HLA класса I представляет собой молекулу HLA-А.
9. TCR по любому из пп.6-8, где молекула HLA класса I представляет собой молекулу HLA-A 11.
10. TCR по любому из пп.6-9, где молекула HLA класса I представляет собой молекулу HLA-A*11:01.
11. TCR по любому из пп.6-10, где мутантная человеческая аминокислотная последовательность RAS включает человеческую аминокислотную последовательность KRAS дикого типа, человеческую аминокислотную последовательность HRAS дикого типа или человеческую аминокислотную последовательность NRAS дикого типа с заменой глицина в положении 12, где положение 12 определяется ссылкой на человеческий белок KRAS дикого типа, человеческий белок HRAS дикого типа или человеческий белок NRAS дикого типа соответственно.
12. TCR по п.11, где замена представляет собой замену глицина в положении 12 на валин.
13. TCR по любому из пп.1-12, где TCR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или обе SEQ ID NO: 7-8.
14. TCR по любому из пп.1-13, где TCR содержит
(a) константную область цепи a, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17, где
(i) X в положении 48 SEQ ID NO: 17 представляет собой Cys,
(ii) X в положении 112 SEQ ID NO: 17 представляет собой Leu,
(iii) X в положении 114 SEQ ID NO: 17 представляет собой Ile, и
(iv) X в положении 115 SEQ ID NO: 17 представляет собой Val;
(b) константную область цепи b, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, где X в положении 57 SEQ ID NO: 18 представляет собой Cys; или
(c) обе (а) и (b).
15. TCR по любому из пп.1-14, где TCR содержит
(а) цепь a, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 21, где
(i) X в положении 185 SEQ ID NO: 21 представляет собой Cys,
(ii) X в положении 249 SEQ ID NO: 21 представляет собой Leu,
(iii) X в положении 251 SEQ ID NO: 21 представляет собой Ile, и
(iv) X в положении 252 SEQ ID NO: 21 представляет собой Val;
(b) цепь b, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 22, где X в положении 190 SEQ ID NO: 22 представляет собой Cys; или
(c) обе (а) и (b).
16. Выделенный или очищенный полипептид, содержащий функциональную часть TCR по любому из пп.1-5, где указанная функциональная часть содержит следующие аминокислотные последовательности: все из SEQ ID NO: 1-6, где указанная функциональная часть обладает антигенной специфичностью в отношении мутантной человеческой аминокислотной последовательности RAS, презентируемой молекулой человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса I.
17. Выделенный или очищенный полипептид по п.16, в котором функциональная часть содержит
(i) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7,
(ii) аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или
(iii) обе из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7 и аминокислотной последовательности, по меньшей мере на 99% идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8.
18. Выделенный или очищенный полипептид по п.16 или 17, где функциональная часть содержит
(a) аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17, где
(i) X в положении 48 SEQ ID NO: 17 представляет собой Thr или Cys,
(ii) X в положении 112 SEQ ID NO: 17 представляет собой Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met или Trp,
(iii) X в положении 114 SEQ ID NO: 17 представляет собой Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe или Trp, и
(iv) X в положении 115 SEQ ID NO: 17 представляет собой Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met или Trp;
(b) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, где Х в положении 57 SEQ ID NO: 18 представляет собой Ser или Cys; или
(c) обе (а) и (b).
19. Выделенный или очищенный полипептид по любому из пп.16-18, содержащий
(a) аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 21, где
(i) X в положении 185 SEQ ID NO: 21 представляет собой Thr или Cys,
(ii) X в положении 249 SEQ ID NO: 21 представляет собой Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met или Trp,
(iii) X в положении 251 SEQ ID NO: 21 представляет собой Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe или Trp; и
(iv) X в положении 252 SEQ ID NO: 21 представляет собой Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met или Trp;
(b) аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 22, где X в положении 190 SEQ ID NO: 22 представляет собой Ser или Cys; или
(c) обе (а) и (b).
20. Выделенный или очищенный полипептид по любому из пп.16-19, в котором функциональная часть содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или обе SEQ ID NO: 7-8.
21. Выделенный или очищенный полипептид по любому из пп.16-20, где полипептид содержит
(a) аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17, где
(i) X в положении 48 SEQ ID NO: 17 представляет собой Cys,
(ii) X в положении 112 SEQ ID NO: 17 представляет собой Leu,
(iii) X в положении 114 SEQ ID NO: 17 представляет собой Ile, и
(iv) X в положении 115 SEQ ID NO: 17 представляет собой Val;
(b) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, где X в положении 57 SEQ ID NO: 18 представляет собой Cys; или
(c) обе (а) и (b).
22. Выделенный или очищенный полипептид по любому из пп.16-21, где полипептид содержит
(а) аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 21, где
(i) X в положении 185 SEQ ID NO: 21 представляет собой Cys,
(ii) X в положении 249 SEQ ID NO: 21 представляет собой Leu,
(iii) X в положении 251 SEQ ID NO: 21 представляет собой Ile, и
(iv) X в положении 252 SEQ ID NO: 21 представляет собой Val;
(b) аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 22, где X в положении 190 SEQ ID NO: 22 представляет собой Cys; или
(c) обе (а) и (b).
23. Выделенный или очищенный белок, содержащий первую полипептидную цепь, содержащую аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1-3, и вторую полипептидную цепь, содержащую аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 4-6, где белок обладает антигенной специфичностью в отношении мутантной человеческой аминокислотной последовательности RAS, презентируемой молекулой человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса I.
24. Выделенный или очищенный белок по п.23, содержащий первую полипептидную цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и вторую полипептидную цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8.
25. Выделенный или очищенный белок по любому из пп.23, 24, дополнительно содержащий
(а) первую полипептидную цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17, где
(i) X в положении 48 SEQ ID NO: 17 представляет собой Thr или Cys,
(ii) X в положении 112 SEQ ID NO: 17 представляет собой Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met или Trp,
(iii) X в положении 114 SEQ ID NO: 17 представляет собой Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe или Trp, и
(iv) X в положении 115 SEQ ID NO: 17 представляет собой Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met или Trp;
(b) вторую полипептидную цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, где X в положении 57 SEQ ID NO: 18 представляет собой Ser или Cys; или
(c) обе (а) и (b).
26. Выделенный или очищенный белок по любому из пп.23-25, содержащий
(a) первую полипептидную цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 21, где
(i) X в положении 185 SEQ ID NO: 21 представляет собой Thr или Cys,
(ii) X в положении 249 SEQ ID NO: 21 представляет собой Ser, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met или Trp,
(iii) X в положении 251 SEQ ID NO: 21 представляет собой Met, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe или Trp, и
(iv) X в положении 252 SEQ ID NO: 21 представляет собой Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met или Trp;
(b) вторую полипептидную цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 22, где X в положении 190 SEQ ID NO: 22 представляет собой Ser или Cys; или
(c) обе (а) и (b).
27. Выделенный или очищенный белок по любому из пп.23-26, где белок содержит первую полипептидную цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и вторую полипептидную цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
28. Выделенный или очищенный белок по любому из пп.23-27, где белок содержит
(а) аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную первой полипептидной цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17, где
(i) X в положении 48 SEQ ID NO: 17 представляет собой Cys,
(ii) X в положении 112 SEQ ID NO: 17 представляет собой Leu,
(iii) X в положении 114 SEQ ID NO: 17 представляет собой Ile, и
(iv) X в положении 115 SEQ ID NO: 17 представляет собой Val;
(b) вторую полипептидную цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, где X в положении 57 SEQ ID NO: 18 представляет собой Cys; или
(c) обе (а) и (b).
29. Выделенный или очищенный белок по любому из пп.23-28, где белок содержит
(a) аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную первой полипептидной цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, где
(i) X в положении 185 SEQ ID NO: 21 представляет собой Cys,
(ii) X в положении 249 SEQ ID NO: 21 представляет собой Leu,
(iii) X в положении 251 SEQ ID NO: 21 представляет собой Ile, и
(iv) X в положении 252 SEQ ID NO: 21 представляет собой Val;
(b) аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 99% идентичную второй полипептидной цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, где X в положении 190 SEQ ID NO: 22 представляет собой Cys; или
(c) обе (а) и (b).
30. Выделенная или очищенная нуклеиновая кислота, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую TCR по любому из пп.1-15, полипептид по любому из пп.16-22 или белок по любому из пп.23-29.
31. Рекомбинантный экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п.30.
32. Выделенная или очищенная клетка-хозяин, содержащая рекомбинантный экспрессионный вектор по п.31.
33. Выделенная или очищенная популяция клеток, содержащая клетку-хозяина по п.32.
34. Фармацевтическая композиция, содержащая
(a) TCR по любому из пп.1-15, полипептид по любому из пп.16-22, белок по любому из пп.23-29, нуклеиновую кислоту по п.30, рекомбинантный экспрессионный вектор по п.31, клетку-хозяина по п.32 или популяцию клеток по п.33; и
(b) фармацевтически приемлемый носитель.
35. Способ выявления наличия рака у млекопитающего, включающий
(а) приведение образца, содержащего раковые клетки, в контакт с TCR по любому из пп.1-15, полипептидом по любому из пп.16-22, белком по любому из пп.23-29, нуклеиновой кислотой по п.30, рекомбинантным экспрессионным вектором по п.31, клеткой-хозяином по п.32, популяцией клеток по п.33 или фармацевтической композицией по п.34 с образованием вследствие этого комплекса; и
(b) выявление данного комплекса,
где выявление комплекса свидетельствует о наличии рака у млекопитающего.
36. Применение TCR по любому из пп.1-15, полипептида по любому из пп.16-22, белка по любому из пп.23-29, нуклеиновой кислоты по п.30, рекомбинантного экспрессионного вектора по п.31, клетки-хозяина по п.32, популяции клеток по п.33 или фармацевтической композиции по п.34 для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения рака у млекопитающего.
37. Применение по п.36, где при раке экспрессируется мутантная человеческая аминокислотная последовательность RAS, где мутантная человеческая аминокислотная последовательность RAS представляет собой мутантную человеческую аминокислотную последовательность KRAS, мутантную человеческую аминокислотную последовательность HRAS или мутантную человеческую аминокислотную последовательность NRAS.
38. Применение по п.37, где мутантная человеческая аминокислотная последовательность RAS включает человеческую аминокислотную последовательность KRAS дикого типа, человеческую аминокислотную последовательность HRAS дикого типа или человеческую аминокислотную последовательность NRAS дикого типа с заменой глицина в положении 12, где положение 12 определяется ссылкой на человеческую аминокислотную последовательность KRAS дикого типа, человеческую аминокислотную последовательность HRAS дикого типа или человеческую аминокислотную последовательность NRAS дикого типа соответственно.
39. Применение по п.38, где замена представляет собой замену глицина в положении 12 валином.
40. Применение по любому из пп.37-39, где мутантная человеческая аминокислотная последовательность RAS представляет собой мутантную человеческую аминокислотную последовательность гомолога вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена (KRAS).
41. Применение по любому из пп.37-39, где мутантная человеческая аминокислотная последовательность RAS представляет собой мутантную человеческую аминокислотную последовательность гомолога вирусного онкогена RAS нейробластомы (NRAS).
42. Применение по любому из пп.37-39, где мутантная человеческая аминокислотная последовательность RAS представляет собой мутантную человеческую аминокислотную последовательность гомолога вирусного онкогена крысиной саркомы Харви (HRAS).
43. Применение по любому из пп.36-42, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак легкого, эндометрия, яичника или предстательной железы.