(57) 1. Конструкция для RNAi, содержащая смысловую нить и антисмысловую нить, где антисмысловая нить содержит антисмысловую последовательность, представленную в табл. 1 или 2, и где конструкция для RNAi подавляет экспрессию пататин-подобного фосфолипазного домена 3 (PNPLA3).
2. Конструкция для RNAi по п.1, где антисмысловая нить содержит участок, который комплементарен последовательности мРНК PNPLA3.
3. Конструкция для RNAi по любому из предыдущих пунктов, где смысловая нить содержит участок, имеющий смысловую последовательность, представленную в табл. 1 или 2.
4. Конструкция для RNAi по любому из предыдущих пунктов, где конструкция предпочтительно подавляет минорный аллель PNPLA3-rs738409.
5. Конструкция для RNAi по п.4, где конструкция по меньшей мере на 10% сильнее подавляет минорный аллель PNPLA3-rs738409, чем основной аллель.
6. Конструкция для RNAi по любому из предыдущих пунктов, где конструкция предпочтительно подавляет минорный аллель PNPLA3-rs738408.
7. Конструкция для RNAi по п.6, где конструкция по меньшей мере на 10% сильнее подавляет два минорных аллеля PNPLA3-rs738409-rs738408, чем основной аллель.
8. Конструкция для RNAi по любому из предыдущих пунктов, где смысловая нить содержит последовательность, которая в достаточной степени комплементарна последовательности антисмысловой нити, чтобы образовать дуплексный участок длиной от приблизительно 19 до приблизительно 21 пар оснований.
9. Конструкция для RNAi по п.8, где длина дуплексного участка составляет 19 пар оснований.
10. Конструкция для RNAi по любому из пп.8-11, где длина каждой из смысловой нити и антисмысловой нити составляет от приблизительно 21 до приблизительно 23 нуклеотидов.
11. Конструкция для RNAi по любому из пп.1-10, где конструкция для RNAi содержит по меньшей мере один тупой конец.
12. Конструкция для RNAi по любому из пп.1-10, где конструкция для RNAi содержит по меньшей мере один нуклеотидный липкий конец из 1-4 неспаренных нуклеотидов.
13. Конструкция для RNAi по п.12, где нуклеотидный липкий конец имеет 2 неспаренных нуклеотида.
14. Конструкция для RNAi по п.12 или 13, где конструкция для RNAi содержит нуклеотидный липкий конец на 3'-конце смысловой нити, 3'-конце антисмысловой нити или 3'-конце как смысловой нити, так и антисмысловой нити.
15. Конструкция для RNAi по любому из пп.12-14, где нуклеотидный липкий конец содержит динуклеотид 5'-UU-3' или динуклеотид 5'-dTdT-3'.
16. Конструкция для RNAi по любому из пп.1-15, где конструкция для RNAi содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеотид.
17. Конструкция для RNAi по п.16, где модифицированный нуклеотид представляет собой 2'-фтор-модифицированный нуклеотид, 2'-O-метил-модифицированный нуклеотид, 2'-O-метоксиэтил-модифицированный нуклеотид, 2'-O-аллил-модифицированный нуклеотид, бициклическую нуклеиновую кислоту (BNA), гликолевую нуклеиновую кислоту, инвертированное основание или их комбинации.
18. Конструкция для RNAi по п.17, где модифицированный нуклеотид представляет собой 2'-O-метил-модифицированный нуклеотид, 2'-O-метоксиэтил-модифицированный нуклеотид, 2'-фтор-модифицированный нуклеотид или их комбинации.
19. Конструкция для RNAi по п.18, где модифицированные нуклеотиды представляют собой 2'-O-метил-модифицированные нуклеотиды, 2'-фтор-модифицированные нуклеотиды или их комбинации.
20. Конструкция для RNAi по любому из пп.1-19, где конструкция для RNAi содержит по меньшей мере одну фосфоротиоатную межнуклеотидную связь.
21. Конструкция для RNAi по п.20, где конструкция для RNAi содержит две последовательные фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 3'-конце антисмысловой нити.
22. Конструкция для RNAi по п.20, где конструкция для RNAi содержит две последовательные фосфоротиоатные межнуклеотидные связи как на 3'-, так и на 5'-конце антисмысловой нити и две последовательные фосфоротиоатные межнуклеотидные связи на 5'-конце смысловой нити.
23. Конструкция для RNAi по любому из пп.1-22, где антисмысловая нить содержит последовательность, выбранную из антисмысловых последовательностей, представленных в табл. 1 или 2.
24. Конструкция для RNAi по п.23, где смысловая нить содержит последовательность, выбранную из смысловых последовательностей, представленных в табл. 1 или 2.
25. Конструкция для RNAi по любому из пп.1-24, где конструкция для RNAi представляет собой любое из дуплексных соединений, представленных в любой из табл. 1, 2.
26. Конструкция для RNAi по любому из пп.1-25, где конструкция для RNAi обеспечивает снижение уровня экспрессии PNPLA3 в клетках печени после инкубации с конструкцией для RNAi по сравнению с уровнем экспрессии PNPLA3 в клетках печени, которые инкубировали с контрольной конструкцией для RNAi.
27. Конструкция для RNAi по п.26, где клетки печени представляют собой клетки Hep3B или HepG2.
28. Конструкция для RNAi по любому из пп.1-27, где конструкция для RNAi по меньшей мере на 10% подавляет экспрессию PNPLA3 при 5 нМ в клетках Hep3B in vitro.
29. Конструкция для RNAi по любому из пп.1-27, где конструкция для RNAi по меньшей мере на 10% подавляет экспрессию PNPLA3 при 5 нМ в клетках HepG2 in vitro.
30. Конструкция для RNAi по любому из пп.1-27, где конструкция для RNAi подавляет экспрессию PNPLA3 в клетках Hep3B со значением IC₅₀, составляющим менее приблизительно 1 нМ.
31. Конструкция для RNAi по любому из пп.1-27, где конструкция для RNAi подавляет экспрессию PNPLA3 в клетках HepG2 со значением IC₅₀, составляющим менее приблизительно 1 нМ.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая конструкцию для RNAi по любому из пп.1-31 и фармацевтически приемлемые носитель, наполнитель или разбавитель.
33. Способ снижения экспрессии PNPLA3 у нуждающегося в этом пациента, предусматривающий введение пациенту конструкции для RNAi по любому из пп.1-31.
34. Способ по п.33, где уровень экспрессии PNPLA3 в гепатоцитах снижается у пациента после введения конструкции для RNAi по сравнению с уровнем экспрессии PNPLA3 у пациента, не получающего конструкцию для RNAi.

---