Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент на изобретение № 039072

   Библиографические данные

(11) Номер патентного документа

039072

(21) Номер евразийской заявки

201800444

(22) Дата подачи евразийской заявки

2017.01.24

(51) Индексы Международной патентной классификации

C07D 498/18 (2006.01)
A61K 31/535 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)

(43)(13) Дата публикации евразийской заявки, код вида документа

A1 2019.04.30 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 

(45)(13) Дата публикации евразийского патента, код вида документа

B1 2021.11.30 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
B9 2022.02.04 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 

(31) Номер заявки, на основании которой испрашивается приоритет

62/286,858

(32) Дата подачи заявки, на основании которой испрашивается приоритет

2016.01.25

(33) Код страны, идентифицирующий ведомство или организацию, которая присвоила номер заявки, на основании которой испрашивается приоритет

US

(86) Номер и дата подачи международной заявки

US2017/014782

(87) Номер и дата публикации международной заявки

2017/132173 2017.08.03

(71) Сведения о заявителе(ях)

РЕГЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

(72) Сведения об изобретателе(ях)

Ниттоли Томас, Маркотан Томас П. (US)

(73) Сведения о патентовладельце(ах)

РЕГЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

(74) Сведения о представителе(ях)
или патентном поверенном

Безрукова О.М. (RU)

(54) Название изобретения

ПРОИЗВОДНЫЕ МАЙТАНЗИНОИДА, ИХ КОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

   Формула  [ENG]
(57) 1. Соединение по формуле (I)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где
А представляет собой
Zoom in
R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6алкокси, С6-10 арила, C1-6алк-С6-10арила, С6-10арил-С1-6алкила, гало, C1-6галоалкила, C1-6галоалкокси, гетеро-С1-6ал­кила, гетероарила, гетероциклоалкила, циано, нитро, Zoom in и азидо; где гетероарил имеет от 5 до 10 кольцевых атомов и включает по меньшей мере один атом кислорода, серы, азота или фосфора, где остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; и где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил или пирролидинил;
RA представляет собой C1-6алкил;
n представляет собой целое число от 0 до 4;
каждый Zoom in и Zoom in является связью от А к -NH-;
L представляет собой линкер;
ВА является связующим агентом, где связующий агент представляет собой антитело или его антиген-связывающий фрагмент; и
k представляет собой целое число от 1 до 30.
2. Соединение по п.1, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, C1-6алкокси, гало, C1-6галоалкила и гетероциклоалкила.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где
А выбирают из
Zoom in
и n равен 0, 1, 2 или 3.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила, пирролидинила и морфолинила.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой метил.
6. Соединение по любому из пп.1-4, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из фтора, хлора и брома.
7. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой хлор.
8. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой трифторметил.
9. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой метокси.
10. Соединение по любому из пп.1-4, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из метила, морфолинила и пирролидинила.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где А является
Zoom in
12. Соединение по любому из пп.1-10, где А является
Zoom in
13. Соединение по любому из пп.1-10, где А является
Zoom in
14. Соединение по любому из пп.1-13, где L является
Zoom in
где SP представляет собой спейсер;
Zoom in является одной или несколькими связями со связующим агентом;
Zoom in является связью от -NH-A-;
АА1 является аминокислотой и
АА2 является аминокислотой.
15. Соединение по любому из пп.1-13, где L является
Zoom in
где SP представляет собой спейсер;
Zoom in является одной или несколькими связями со связующим агентом и
Zoom in является связью от -NH-A-.
16. Соединение по п.14, где AA1-AA2 представляет собой валин-цитруллин, цитруллин-валин, лизин-фенилаланин, фенилаланин-лизин, валин-аспарагин, аспарагин-валин, треонин-аспарагин, аспарагин-треонин, серин-аспарагин, аспарагин-серин, фенилаланин-аспарагин, аспарагин-фенилаланин, лейцин-аспарагин, аспарагин-лейцин, изолейцин-аспарагин, аспарагин-изолейцин, глицин-аспарагин, аспарагин-глицин, глутаминовая кислота-аспарагин, аспарагин-глутаминовая кислота, цитруллин-аспарагин, аспарагин-цитруллин, аланин-аспарагин, аспарагин-аланин, валин-аланин, аланин-валин, валин-глицин или глицин-валин.
17. Соединение по любому из пп.1-14, где L является
Zoom in
где SP представляет собой спейсер;
Zoom in является одной или несколькими связями со связующим агентом;
Zoom in является связью от -NH-A-;
RAA1 является боковой цепью аминокислоты и
RAA2 является боковой цепью аминокислоты.
18. Соединение по п.17, где L является
Zoom in
где SP представляет собой спейсер;
Zoom in является одной или несколькими связями со связующим агентом и
Zoom in является связью от -NH-A-.
19. Соединение по любому из пп.14-18, где SP содержит С5-7алкилен.
20. Соединение по любому из пп.14-19, где SP выбирают из
Zoom in
где b, независимо в каждом случае, представляет собой целое число от 2 до 8;
Zoom in является одной или несколькими связями со связующим агентом и
Zoom in является связью от -NH-A-.
21. Соединение по любому из пп.1-14 и 16-20, где L выбирают из
Zoom in
где b представляет собой целое число от 2 до 8;
Zoom in является одной или несколькими связями со связующим агентом и
Zoom in является связью от -NH-A-.
22. Соединение по п.21, где L выбирают из
Zoom in
где Zoom in является связью со связующим агентом и
Zoom in является связью от -NH-A-.
23. Соединение по любому из пп.1-13, 15, 19 и 20, где L выбирают из
Zoom in  Zoom in
где Zoom in является связью со связующим агентом и
Zoom in является связью от -NH-A-.
24. Соединение по п.1, где соединение выбирают из
Zoom in
Zoom in
Zoom in
где Ab представляет собой антитело или антиген-связывающий фрагмент;
S представляет собой связь с цистеином в молекуле антитела или антиген-связывающего фрагмента;
N представляет собой связь с лизином в молекуле антитела или антиген-связывающего фрагмента;
Gln представляет собой связь с глутамином антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
k представляет собой целое число от 1 до 30 и
t представляет собой целое число от 1 до 8.
25. Соединение по п.24, где соединение представляет собой
Zoom in
26. Соединение по любому из пп.1-23, где ВА представляет собой антитело.
27. Соединение по любому из пп.1-23, 25 или 26, где антителом является антитело к MUC16, антитело к PSMA, антитело к STEAP2 или антитело к HER2.
28. Соединение по формуле (II)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль либо стереоизомер,
где А представляет собой
Zoom in
R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6алкокси, С6-10арила, C1-6алк-С6-10арила, С6-10арил-С1-6алкила, гало, C1-6галоалкила, C1-6галоалкокси, гетеро-С1-6ал­кила, гетероарила, гетероциклоалкила, циано, нитро, Zoom in и азидо; где гетероарил имеет от 5 до 10 кольцевых атомов и включает по меньшей мере один атом кислорода, серы, азота или фосфора, где остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; и где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил или пирролидинил;
RA представляет собой C1-6алкил и
n представляет собой целое число от 0 до 4.
29. Соединение по п.28, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, C1-6алкокси, гало, C1-6галоалкила и гетероциклоалкила.
30. Соединение по любому из пп.28 или 29, где соединение по формуле (II) выбирают из соединения по формуле (IIA1), соединения по формуле (IIA2) и соединения по формуле (IIA3)
Zoom in
31. Соединение по любому из пп.28-30, где n равен 0, 1, 2 или 3.
32. Соединение по любому из пп.28-31, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6ал­кила, C1-6алкокси, гало, C1-6галоалкила и гетероциклоалкила.
33. Соединение по любому из пп.28-32, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила, пирролидинила и морфолинила.
34. Соединение по любому из пп.28-32, где R1 является метилом.
35. Соединение по любому из пп.28-32, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из фтора, хлора, брома.
36. Соединение по любому из пп.28-32, где R1 является хлором.
37. Соединение по любому из пп.28-32, где R1 является трифторметилом.
38. Соединение по любому из пп.28-32, где R1 является метокси.
39. Соединение по любому из пп.28-32, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из метила, морфолинила и пирролидинила.
40. Соединение по п.28, где соединение выбирают из
Zoom in
Zoom in
Zoom in
41. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-40 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
42. Способ лечения пролиферативного заболевания, включающий введение пациенту с таким нарушением терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-40 или композиции по п.41.
43. Соединение по формуле (P1)
Zoom in
где А представляет собой
Zoom in
R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6алкокси, С6-10арила, C1-6алк-С6-10арила, С6-10арил-С1-6алкила, гало, C1-6галоалкила, C1-6галоалкокси, гетеро-С1-6ал­кила, гетероарила, гетероциклоалкила, циано, нитро, Zoom in и азидо; где гетероарил имеет от 5 до 10 кольцевых атомов и включает по меньшей мере один атом кислорода, серы, азота или фосфора, где остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; и где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил или пирролидинил;
RA является C1-6алкилом;
n представляет собой целое число от 0 до 4 и
RL представляет собой реакционноспособный линкер.
44. Соединение по п.43, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, C1-6алкокси, гало, C1-6галоалкила и гетероциклоалкила.
45. Соединение по любому из пп.43 или 44, где соединением по формуле (P1) является соединение по формуле (Р2A1-3)
Zoom in
где А выбирают из
Zoom in
SPR представляет собой группу, реагирующую со спейсером.
46. Соединение по любому из пп.43-45, где соединение по формуле (Р1) выбирают из соединения по формуле (Р1Н1), соединения по формуле (P1I1), соединения по формуле (Р1V1), соединения по формуле (P1W1), соединения по формуле (Р1K1), соединения по формуле (P1TG1), соединения по формуле (P1ZZ1) и соединения по формуле (P1ZZ2)
Zoom in
Zoom in
Zoom in
47. Соединение по п.43, где соединение выбирают из
Zoom in
Zoom in
Zoom in
48. Соединение по формуле (PPII)
Zoom in
где А представляет собой
Zoom in
R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6алкокси, С6-10арила, C1-6алк-С6-10арила, С6-10арил-С1-6алкила, гало, C1-6галоалкила, C1-6галоалкокси, гетеро-С1-6ал­кила, гетероарила, гетероциклоалкила, циано, нитро, Zoom in и азидо; где гетероарил имеет от 5 до 10 кольцевых атомов и включает по меньшей мере один атом кислорода, серы, азота или фосфора, где остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; и где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил или пирролидинил;
RA является C1-6алкилом; и
n представляет собой целое число от 0 до 4.
49. Соединение по п.48, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, C1-6алкокси, гало, C1-6галоалкила и гетероциклоалкила.
50. Соединение по любому из пп.48 или 49, где соединением по формуле (PPII) является соединение по формуле (РР5А1)
Zoom in
где R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, C1-6алкокси, гало, C1-6галоалкила и гетероциклоалкила; и
n представляет собой целое число от 0 до 4.
51. Соединение по любому из пп.48-50, где соединение выбирают из
Zoom in
52. Способ получения соединения по формуле (I)
Zoom in
включающий приведение соединения (Р1)
Zoom in
в контакт со связующим агентом в условиях, обеспечивающих конъюгацию,
где А представляет собой
Zoom in
R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6алкокси, С6-10арила, C1-6алк-С6-10арила, С6-10арил-С1-6алкила, гало, C1-6галоалкила, C1-6галоалкокси, гетеро-С1-6ал­кила, гетероарила, гетероциклоалкила, циано, нитро, Zoom in и азидо; где гетероарил имеет от 5 до 10 кольцевых атомов и включает по меньшей мере один атом кислорода, серы, азота или фосфора, где остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; и где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил или пирролидинил;
RA является C1-6алкилом;
n представляет собой целое число от 0 до 4;
L представляет собой линкер;
ВА является связующим агентом, где связующий агент представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент;
k представляет собой целое число от 1 до 10 и
RL является реакционноспособным линкером.
53. Способ по п.52, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, C1-6алкокси, гало, C1-6галоалкила и гетероциклоалкила и n представляет собой целое число от 0 до 4.
54. Способ по п.52, где соединение по формуле (Р1) получают приведением соединения по формуле (II) в контакт с RL, RL является реакционноспособным линкером; и соединение по формуле (II) получают приведением соединения по формуле (РР5А) в контакт с подходящим восстановителем
Zoom in
где R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6ал­кокси, С6-10арила, C1-6алк-С6-10арила, С6-10арил-С1-6алкила, гало, C1-6галоалкила, C1-6галоалкокси, гетеро-С1-6алкила, гетероарила, гетероциклоалкила, циано, нитро, Zoom in и азидо; где гетероарил имеет от 5 до 10 кольцевых атомов и включает по меньшей мере один атом кислорода, серы, азота или фосфора, где остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; и где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил или пирролидинил;
RA является C1-6алкилом;
n представляет собой целое число от 0 до 4; и
подходящий восстановитель выбирают из металла, металлической фольги, порошкообразного металла, металлической пыли, амальгамы металла или металлических опилок.
55. Способ получения соединения по формуле (II)
Zoom in
где А представляет собой
Zoom in
R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6алкокси, С6-10арила, C1-6алк-С6-10арила, С6-10арил-С1-6алкила, гало, C1-6галоалкила, C1-6галоалкокси, гетеро-С1-6ал­кила, гетероарила, гетероциклоалкила, циано, нитро, Zoom in и азидо; где гетероарил имеет от 5 до 10 кольцевых атомов и включает по меньшей мере один атом кислорода, серы, азота или фосфора, где остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; и где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил или пирролидинил;
RA является C1-6алкилом и
n представляет собой целое число от 0 до 4;
включающий:
(а) приведение соединения по формуле (Р2)
Zoom in
в контакт с соединением по формуле (РР6)
Zoom in
в условиях синтеза, катализируемого кислотой Льюиса, с образованием соединения (PPII)
Zoom in
(b) восстановление соединения по формуле (PPII) посредством приведения соединения по формуле (PPII) в контакт с восстановителем с образованием соединения по формуле (II).
56. Способ по п.55, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, C1-6 алкокси, гало, C1-6галоалкила и гетероциклоалкила.
57. Способ получения соединения по формуле (PPII), включающий приведение соединения по формуле (Р2) в контакт с соединением по формуле (РР6) в условиях синтеза, катализируемого кислотой Льюиса
Zoom in
где А представляет собой
Zoom in
R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6алкокси, С6-10арила, C1-6алк-С6-10арила, С6-10арил-С1-6алкила, гало, C1-6галоалкила, C1-6галоалкокси, гетеро-С1-6ал­кила, гетероарила, гетероциклоалкила, циано, нитро, Zoom in и азидо; где гетероарил имеет от 5 до 10 кольцевых атомов и включает по меньшей мере один атом кислорода, серы, азота или фосфора, где остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; и где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил или пирролидинил;
RA является C1-6алкилом и
n представляет собой целое число от 0 до 4.
58. Способ по п.57, где R1, независимо в каждом случае, выбирают из C1-6алкила, C1-6алкокси, гало, C1-6галоалкила и гетероциклоалкила.
59. Соединение по п.28, выбранное из
Zoom in


 
   Публикации документа
Раздел бюллетеня

Бюллетень,
дата публикации

Содержание публикации

TH4A
Переиздание описаний изобретений к евразийским патентам
(внесенные исправления)

2022-02
2022.02.04

Следует читать: Описание с исправленной формулой изобретения к патенту опубликовано на Евразийском сервере публикаций под кодом B9


 
Назад|  Новый поиск